尿微量白蛋白/尿肌酐比值预测体外循环心脏手术后急性肾损伤及预后的价值分析

胡慧宇，张敏，周兴梅，白雨

（上海市第一人民医院 1.危重病科，2.急诊科，上海 201600）

急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是重症监护病房危重症患者常见的并发症之一，患者死亡率较高。根据最新的流行病学数据统计，心脏手术后不同程度的AKI 发生率可达20%～40%，而且约1%～5%严重AKI 患者需要接受透析治疗[1]。目前，由于缺乏防治AKI 的有效手段，早期筛查高危患者并及时给予合理干预，对降低死亡率尤为关键。根据李卫卫等[2]的综述，术前贫血、β2-微球蛋白升高、糖尿病、高胆固醇血症、体外循环时间、平均动脉压及术后血清肌酐（serum creatinine,Scr）水平等都属于心脏手术相关AKI 发生的重要独立影响因素。另外，除了Scr、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）及尿量等临床常用指标外，肾损伤分子-1、白细胞介素-6、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白及抑胱素C 等都是近些年新发现的可为心脏手术后AKI 预警和早期诊断提供一定帮助的血清生物学标志物[3]。但是很多指标由于存在特异性较低、敏感性不高、时效性不强或作用机制不明等原因，尚未普遍用于临床，因此寻找检测技术成熟、作用确定且敏感、快速、便捷的早期诊断指标一直是AKI 研究领域追求的目标。尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio,uACR）是临床上常用的造影剂肾病[4]和糖尿病性肾病[5]的早期诊断指标，但是用来预警心脏手术后AKI的发生很少有学者关注。既往有学者提出，尿微量白蛋白的变化趋势与心脏手术后AKI的发生密切相关[6]， 但是笔者基于多年临床经验，考虑单纯检测尿微量白蛋白绝对值容易受到很多外界因素干扰，例如尿量采集偏差等，准确性较低，而uACR 可以更好地反映尿微量白蛋白的排泄情况。因此，本研究拟在观察uACR 在早期预警体外循环心脏手术后发生AKI 的临床效能，以及与AKI 患者预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月—2019年5月在上海市第一人民医院治疗的心脏停跳条件下全身麻醉行体外循环心脏手术的82 例患者。其中，男性49 例，女性33 例；年龄21 ～78 岁，平均（56.37±13.54）岁。纳入标准： ①术前经体格检查、超声心动图、心电图及胸片等综合检查确诊，符合心脏手术指征；②需要体外循环条件下行心脏手术，包括急诊和择期手术；③所有患者手术前未发生AKI；④临床资料完整，患者及其家属均签署知情同意书。排除标准： ①术前有慢性肾脏疾病、肾动脉损伤及肾移植手术史或肾脏替代治疗史；②术前长期服用肾脏毒性药物；③术中死亡或者术后入住重症监护病房（intensive care unit,ICU）＜24 h死亡。本项研究严格遵循赫尔辛基宣言，并通过医院伦理委员会批准。

1.2 术后AKI 诊断

所有患者术后入住ICU 后，每天检测Scr 并记录每小时尿量，Scr 的检测采用酶联免疫吸附试验。根据2012年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes,KDIGO） 关 于AKI 的 诊断标准[7]，符合以下情况之一即可诊断为AKI： ①术后48 h 内Scr 上升≥26.5μmol/L（以体外循环心脏手术前末次Scr 值为基线值）；②术后7 d 内Scr 上 升≥1.5 倍基线值。手术7 d 后Scr 升高的影响因素较多，不作为诊断标准。另外按照KDIGO 分期标准（由于尿量采集误差，本研究并未采取尿量标准）： ①Scr上升1.5 ～＜2 倍基线值或≥26.5μmol/L 为AKI 1 期；②Scr 上升2 ～＜3 倍基线值为AKI 2 期；③Scr 上升≥3 倍基线值或≥353.6μmol/L 为AKI 3 期。其中，AKI 1 期为轻症AKI，而AKI 2 期和AKI 3 期为重症AKI。

1.3 研究方法

1.3.1 临床资料收集收集患者人口学资料、基础疾病史、术前Scr 和估算的肾小球滤过率（eGFR）基线值、术中体外循环时间、主动脉阻断时间、入住ICU 时急性生理学与慢性健康状况评估Ⅱ（APACHE Ⅱ）评分。

1.3.2 血液标本采集患者入住ICU 后，每天相同时间段（上午6:00 ～8:00）采取肘静脉血4 ml 置于EDTA 抗凝采血管（美国BD 公司）中，另外每小时留取新鲜尿液，静置3 000 r/min 离心20 min 取上清液。

1.3.3 生物化学指标检测采用DXC800 全自动生化分析仪及配套试剂（美国Beckman 公司）检测血清Scr、BUN、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿微量白蛋白及尿肌酐等，并根据肾脏病饮食改良简化公式（MDRD）估算eGFR。根据Scr 判断患者7 d内是否出现AKI，uACR=尿微量白蛋白/尿肌酐。若7 d 内发生AKI，则血液标本采集至确诊当日；若患者未发生AKI，则连续采集7 d 静脉血，保存备用。选择脓毒症AKI 患者确诊前1 d、确诊当日的血液标本及未发生AKI 患者入院后第3 天血液标本进行后续实验。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验；绘制ROC 曲线，影响因素的分析采用多因素Cox 回归模型，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AKI 发生情况和临床结局

AKI 组患者术后28 d 死亡率为23.33%（7/30），非AKI 组患者医院内死亡率为3.85%（2/52），经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=5.534，P=0.019），AKI组高于非AKI 组。

2.2 两组临床资料比较

两组性别比例、高脂血症、手术方式（瓣膜手术、冠状动脉旁路移植术及主动脉手术）、术前肾功能指标（ALT、AST、BUN、Scr、eGFR 及uACR）、术 中输血量及深低温停循环比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而两组年龄、高血压、糖尿病、体外循环时间、主动脉阻断时间及入ICU 时指标（APACHE Ⅱ评分、Scr、eGFR 及uACR）比较，差异有统计学意义（P＜0.05），AKI 组入ICU 时APACHE Ⅱ评分、Scr、uACR 高于非AKI 组，而eGFR 低于非AKI 组。见表1。

表1 两组临床资料比较

续表1

2.3 体外循环心脏手术后发生AKI 的危险因素

选取两组差异有统计学意义的变量作为自变量，以AKI 作为因变量（AKI 赋值为1，非AKI 赋值为0），采用多因素Cox 回归分析，得出年龄、高血压、糖尿病、体外循环时间、主动脉阻断时间及入ICU 时uACR 是体外循环心脏手术患者术后发生AKI 的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

2.4 入ICU 时uACR 与AKI 严重程度及28 d 预后的关系

入ICU 时，重症AKI 组与轻症AKI 组uACR 分别为（70.49±12.35）和（57.84±9.21）mg/g，经t检验，差异有统计学意义（t=3.111，P=0.004）。7 例术后28 d 内死亡的患者与75 例未死亡患者的uACR 分别为（75.86±9.72）和（48.93±25.48）mg/g，经t检验，差异有统计学意义（t=2.764，P=0.007）。

2.5 uACR 对体外循环心脏手术后AKI、重症AKI 及术后28 d 治疗结局的预测价值

以AKI 患者术后入ICU 时uACR 65.78 mg/g 作为检测指标，预测AKI、重症AKI 及术后28 d 内死亡患者的ROC 曲线下面积（AUC）。见表3和图1。

表2 体外循环心脏手术患者术后发生AKI 的多因素Cox 回归分析参数

表3 uACR 对体外循环心脏手术患者术后发生AKI、重症AKI 及术后28 d 内死亡的预测价值

图1 uACR 预测体外循环心脏手术患者术后发生AKI、重症AKI 及术后28 d 内死亡的ROC 曲线

3 讨论

根据2016年中国心脏外科手术与体外循环数据白皮书统计，我国体外循环手术约占心脏总手术数量的70%以上，是目前大多数心脏直视手术中不可或缺的技术手段之一[8]，但是术后AKI 高发生率一直是困扰临床的难题之一。这主要是由于全身麻醉患者行体外循环心脏手术时体内各器官处于缺血再灌注状态，尤其以肾脏最易受累，从而导致含氮和非含氮代谢产物在肾脏大量蓄积，可以在短时间内（术后几小时至数天）内引起AKI[9]。本研究共纳入82 例体外循环心脏手术患者，其中30 例患者发生术后AKI，发生率36.58%，这与国外NATANOV 等[10]的研究结果基本一致。既往关于AKI 的定义一直未达成共识，近些年随着对其发病机制研究的深入，AKI 已经不仅仅局限于肾衰竭，很多轻症AKI 也是威胁患者生命的重要因素。2012年KDIGO 指南[7]重新更新了AKI 的诊断标准，将Scr 变化趋势和尿量作为最主要的诊断指标，从而大大提前了AKI 干预的窗口期。但是有研究发现，很多患者即使出现Scr 轻微升高，最终也会发生医院内死亡[11]。而且KDIGO 标准中并未考虑尿路梗阻、术前液体复苏等情况，因此很多学者对KDIGO 关于AKI的诊断标准也一直存有争议，希望寻找更敏感、更有时效性和临床应用价值的指标以提高AKI 的诊断效率，进而降低ICU 的死亡率。

Scr 和尿量变化敏感性较低的原因是容易受到其他因素的干扰，例如年龄、性别、基础疾病、饮食中外源性肌酐摄入、肌肉指数、甲状腺功能亢进症、肢端肥大症及药物因素等影响[12]。因此Scr 对于AKI 的诊断特异性较低，而且时效性有限，很多患者往往在发生肾损伤48 ～72 h 时才出现Scr 升高，这主要是由于肾脏本身有很大的储备功能，多数患者当eGFR下降至正常值的1/3，Scr 才会表现出异常升高[13]。另外，尿量检测误差较大，很多患者使用了利尿剂，导致尿量增多，或对液体管理缺乏经验。因此在本研究中，由于样本入组时间跨度较大，笔者并未选择尿量作为AKI 诊断依据。所以目前临床只是将Scr 和尿量变化作为AKI 诊断指标，并不能作为预警指标。

GRAMS 等[14]收集11 200 例动脉粥样硬化患者资料进行一项大型前瞻性、横断面研究，发现随着uACR 升高，患者发生AKI 的风险逐渐增加。尿微量白蛋白可以反映肾脏对蛋白质的渗漏状态，并且与肾小球基底膜的损伤程度呈正比，是肾组织损伤的早期病理性变化[15]。尿微量白蛋白和尿肌酐都与机体代谢平衡密切相关，但是影响因素较多，单纯检测某一项指标的绝对值并不完全可靠。而影响两者的因素基本一致，因此uACR 在个体中维持相对恒定状态，更能够准确地反映肾功能损伤状态。本研究中，AKI 组和非AKI 组术前uACR 基线值比较无差异，但是体外循环心脏手术后入住ICU 时，AKI 组患者uACR 明显高于非AKI 组，而且AKI 病情越严重，uACR 越高。一方面反映肾小球基底膜通透性升高；另一方面也说明肾小管重吸收发生障碍，两者交替作用导致肾小球滤过的低分子量白蛋白增多，而肾小管重吸收的白蛋白量减少，是肾损伤早期病变机制之一。为了验证uACR 是否可作为AKI 的预测指标，笔者分别采用多因素Cox 回归模型和ROC 曲线分析，证实uACR 是体外循环心脏手术后发生AKI 的独立危险因素，而且其预测AKI 及术后28 d 短期预后的临床效能较高。

综上所述，体外循环心脏手术对肾脏易造成缺血再灌注损伤，由于缺乏有效的防治手段，目前临床仍以早诊断、早干预作为改善患者预后的关键，而uACR 作为一种相对稳定且检测方便的指标，在一定程度上可反映肾脏早期损伤程度，有望成为体外循环心脏手术后发生AKI 的早期预警分子和预后判断分子。但是本研究也存在一定的局限性，例如未分析uACR 在整个AKI 演变过程中的作用，因此uACR 是否可作为体外循环心脏手术后发生AKI 的预警分子仍需要后续进一步研究。