酚酸类化合物抗肝细胞癌作用机制及应用的研究进展

赵健 张露潆 李婉萤 陈浩坤 曾榛 李赫伟 宋家乐

摘 要 目的：总结酚酸类化合物抗肝细胞癌作用机制的研究进展。方法：以“酚酸”“肝细胞癌”“抗癌机制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2000年1月-2020年4月发表的相关文献，对酚酸类化合物抗肝细胞癌的作用机制，以及在药物研发中的应用进行综述。结果与结论：酚酸类化合物主要通过阻滞细胞周期，减缓细胞有丝分裂速率，调节上皮-间质转化相关分子抑制肝癌细胞侵袭和转移，通过调控微管相关蛋白轻链3（LC3）-Ⅱ信号通路促进肝癌细胞自噬，以及激活胱天蛋白酶3（Caspase-3）诱导肝癌细胞凋亡。其作用机制主要是抑制肝癌细胞增殖（如柯里拉京、齐墩果酸、藤黄酸、熊果酸等）、抑制肝癌细胞侵袭和转移（如银杏酸、科罗索酸、藤黄酸等）、促进肝癌细胞自噬（如松萝酸、鼠尾草酸、甘草次酸等）、诱导肝癌细胞凋亡（如土荆酸乙酯、没食子酸、柯里拉京等）等;同时，酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中具有降低化疗药物对正常组织器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用（如齐墩果酸纳米粒、熊果酸纳米粒、熊果酸纳米粒等）。但是，由于酚酸类化合物抗肝细胞癌机制复杂，常激活多条通路协同发挥抗肿瘤作用，因此其作用机制尚需更深入研究。

关键词 酚酸类化合物;肝细胞癌;作用机制;应用

肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其大部分属于肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC），后文简称为肝癌。据世界卫生组织（WHO）统计，2018年全球新发肝癌约84.1万例，其中中国新发病例数占46.7%[1]。肝癌的发病原因至今尚不明确，大量研究表明，病毒感染、黄曲霉毒素、血脂紊乱、酒精、遗传因素、高血压、性激素紊乱等均与肝癌的发生密切相关[2-3]。目前，临床仍以手术为肝癌的主要治疗手段，但由于肝癌发病早期病情隐匿，且无明显症状，确诊时多已为中晚期或发生转移，故术后患者的满意度及生存率均较差，因此积极寻找有效的肝癌防治药物是目前研究的热点。

酚酸类化合物广泛分布于自然界中，属植物次生代谢物，按其结构的不同可分为羟基苯甲酸型和羟基肉桂酸型。常见的羟基苯甲酸型包括没食子酸、鞣花酸、银杏酸等;羟基肉桂酸型包括绿原酸、咖啡酸、丹酚酸等。酚酸类化合物作用多样，具有抗菌[4]、抗病毒[5]、抗氧化[6]等生物学活性。近年来发现酚酸类化合物可通过阻滞细胞周期，减缓细胞有丝分裂速率，激活白介素相关因子、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）等信号通路抑制肝癌细胞增殖;通过调节血管内皮细胞生长因子（VEGFR）、基质金属蛋白酶（MMPs）信号通路及其下游因子调控上皮-间质转化相关分子抑制肝癌细胞侵袭和转移;通过调控LC3-Ⅱ、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）等信号通路促进肝癌细胞自噬，以及影响p53、凋亡前體蛋白（Bax）、MAPK等信号因子，激活胱天蛋白酶3（Caspase- 3）诱导肝癌细胞凋亡;同时酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中具有降低化疗药物对正常组织器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用[7]。因此，笔者以“酚酸”“肝细胞癌”“抗癌机制”“Hepatocellular carcinoma”“HCC”“Phenolic acid”“Anti-cancer mechanism”等为关键词，在中国知网、万方数据、维普网、PubMed等数据库中组合查询2000年1月-2020年4月发表的相关文献。本文就近年来酚酸类化合物抗肝癌作用机制及应用方面取得的研究进展作一综述，旨在为肝癌的临床防治提供更多的理论依据。

1 酚酸类化合物抗肝癌的主要机制

1.1 抑制肝癌细胞的增殖

阻滞肿瘤细胞的细胞周期对抑制肿瘤细胞生长具有重要的作用。细胞分裂周期蛋白2（Cdc2）是一种重要的细胞周期调节因子，是丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶家族成员，在调控细胞增殖、分化、细胞周期活动中发挥关键作用[8]。细胞周期蛋白B1（Cyclin B1）与Cdc2结合形成Cyclin B1/Cdc2复合物后可加速细胞的有丝分裂[9]。Ming Y等[10]发现，采用柯里拉京处理肝癌SMMC- 7721细胞24 h后，细胞周期阻滞于G2/M期，细胞内    Cyclin B1与Cdc2蛋白的表达水平显著下降，这提示柯里拉京可通过调控Cyclin B1/Cdc2复合物的生成，从而抑制肝癌细胞生长。低浓度的齐墩果酸同样具有抑制Cyclin B1/Cdc2复合物生成的作用，可使肝癌Bel-7402细胞阻滞于G2/M期，减缓其进行有丝分裂，从而抑制Bel-7402细胞增殖[11]。高表达的UNC119蛋白可通过分泌型糖蛋白/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路促进恶性肿瘤的增殖[12]，而藤黄酸可通过抑制细胞内UNC119蛋白的表达，抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）/β-catenin信号通路，阻滞肝癌Hep3B细胞周期于G0/G1期，抑制其增殖，从而实现抗肿瘤作用[13]。

此外，酚酸类化合物可通过干扰、调控细胞增殖的相关信号通路发挥抗肿瘤作用，如通过p38 MAPK信号通路可调节核内转录因子的活性，从而调控氧化应激、炎症、增殖、凋亡等多种生物学功能[14]。研究发现，熊果酸可增加胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）及其下游转录因子叉头蛋白转录因子O3a（FOXO3a）的表达，促进p38 MAPK磷酸化，进而抑制肝癌HepG2、Bel-7402细胞的增殖活性[15]。同时，熊果酸可通过激活胆固醇调节元件蛋白2（SREBP-2）的表达，增加胆固醇在细胞内的合成，减弱增殖相关信号的传导，从而抑制肝癌细胞的增殖[16]。绿原酸可通过下调细胞外调节蛋白激酶的蛋白表达，抑制MAPK信号通路，阻滞HepG2细胞周期于S期，从而抑制其生长。绿原酸可通过下调HepG2移植瘤裸鼠肿瘤组织中基质金属蛋白酶2（MMP-2）的蛋白水平，降低MMP-2与组织抑制剂金属蛋白酶2（TIMP-2）的比值，抑制细胞外基质降解，发挥肿瘤的抑制作用[17]。此外，没食子酸可通过调控白细胞介素（IL）-8的水平，从而抑制HepG2细胞增殖[18];绿原酸联合5-氟尿嘧啶可抑制HepG2、Hep3B细胞增殖[19];柯里拉京联合顺铂能抑制Hep3B细胞增殖[20]。上述研究均证明，部分酚酸类化合物对肝癌细胞的抑制作用与其调控增殖相关信号通路的传导有关。具有抑制肝癌细胞增殖作用的酚酸类化合物详见表1。

1.2 抑制肝癌细胞的侵袭和转移

侵袭和转移是指肿瘤细胞从原发病灶脱落，穿越基底膜进入血液或淋巴系统，并随血液和淋巴扩散至全身各组织器官的多因素、多步骤共同参与调控的复杂生物学过程，是恶性肿瘤重要的生物学特性之一[21]。MMPs是具有降解基底膜及细胞外基质能力的一类蛋白水解酶，与肿瘤的侵袭和转移密切相关。基底膜的主要成分是Ⅳ型胶原蛋白，MMP-2和MMP-9均为Ⅳ型胶原蛋白的特异性降解酶，有助于肿瘤细胞突破基底膜发生侵袭和转移[22]。体外研究发现，银杏酸能上调HepG2细胞中E-钙黏蛋白（E-cadherin）与紧密连接蛋白1（ZO-1）的表达，并抑制MMP-2、MMP-9、波形蛋白（Vimentin）、N-cadherin的表达，通过调控上皮-间质转化相关分子活化起到抑制肝癌细胞侵袭和转移的作用[23]。血管内皮细胞生长因子受体2/酪氨酸激酶/黏着斑激酶（VEGFR2/Src/FAK）是血管内皮生长因子跨膜信号传递中的一条下游通路，与细胞增殖、转移及浸润等多种生物学行为密切相关[24]。科罗索酸可通过抑制VEGFR2/Src/FAK/Cdc42轴中VEGFR2磷酸化，下调酪氨酸蛋白激酶表达，减少FAK磷酸化，降低Cdc42蛋白表达，抑制肌动蛋白重排，最终抑制肝癌Huh7细胞的转移[25]。此外，整合素β1（Integrin β1）和Ras homologous（Rho）也参与肿瘤的侵袭和转移：Integrin β1负责调节细胞形态以及细胞与细胞外基质之间的黏附作用;Rho作为重要的分子开关，通过促进应力纤维的形成和伸展、肌动蛋白束收缩，进而影响细胞极性、形态、侵袭和转移等多种重要的细胞活动[26-27]。Park MS等[28]发现，藤黄酸通过下调Integrin β1和RhoA等蛋白表达，抑制Integrin β1/Rho家族介导的信号通路，抑制细胞骨架和肌动蛋白重排，并能通过降低MMP-2、MMP-9以及核因子κB（NF-κB）蛋白表达，从而抑制高转移性肝癌SK-Hep1细胞的侵袭和转移。具有抑制肝癌细胞侵袭和转移作用的酚酸类化合物详见表2。

1.3 促进肝癌细胞自噬

自噬是一种由溶酶体介导的高保守性细胞的死亡过程，其通过细胞组分的自我分解或清除受损细胞器来维持细胞内稳态。LC3-Ⅱ在自噬中发挥关键作用，是自噬启动的标志性蛋白之一[29]。Yurdacan B等[30]发现，经松萝酸处理后肝癌HepG2、SNU-449细胞中LC3-Ⅱ蛋白的表达水平显著提高，细胞内双层膜结构形成自噬囊泡，从而诱发细胞自噬。Wu Q等[31]通过耐索拉非尼人肝癌HCO2细胞和索拉非尼敏感人肝癌Huh7细胞的研究發现，鼠尾草酸和维生素D联合索拉非尼可通过激活LC3蛋白，促进肝癌细胞自噬的发生。尽管大部分研究显示，酚酸类化合物可诱发杀伤性自噬效应，但在某些情况下，酚酸类化合物也表现为保护性自噬。韦庆祝等[32]以甘草次酸联合胺碘酮处理HepG2细胞时发现，甘草次酸能诱导HepG2细胞通过提高LC3-Ⅱ蛋白水平启动自噬，从而减缓胺碘酮造成的细胞毒性损伤，发挥保护细胞的作用。

mTOR是细胞自噬中重要的负性调节因子，可由PI3K/Akt、MAPK等上游信号通路进行调控，当其受抑制时可促进自噬活动[33]。研究提示，齐墩果酸可通过调控肝癌细胞内活性氧的水平，影响细胞内的氧化应激反应，抑制PI3K/Akt/mTOR通路，使LC3-Ⅱ表达水平升高，从而诱发自噬[34]。丹酚酸B可通过抑制Akt/mTOR信号通路诱导SK-Hep1、Bel-7402细胞发生自噬，并通过线粒体凋亡途径诱发肝癌细胞凋亡，与自噬协同发挥抗肿瘤作用[35]。此外，积雪草酸也能负调控mTOR的表达，通过非p53依赖方式激活LC3-Ⅱ蛋白表达来增强SMMC-7721细胞自噬[36]。具有促进肝癌细胞自噬作用的酚酸类化合物详见表3。

1.4 诱导肝癌细胞凋亡

细胞凋亡又称Ⅰ型程序性细胞死亡，是指在一定的生理和病理条件下通过严密的基因调控，自发、有序地清除细胞，以维持机体内环境稳态的过程。在细胞中，线粒体是调节细胞凋亡的主要细胞器，线粒体凋亡通路可被多种刺激激活，如紫外线、内质网应激和DNA断裂等，这些刺激最终导致线粒体膜结构发生改变而引起凋亡[37]。酚酸类化合物主要通过线粒体凋亡信号通路诱导肝癌细胞发生凋亡，例如Zhang H等[38]发现，土荆皮乙酸能够抑制Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路，通过上调Bax和Caspase-3的表达，并下调PARP蛋白表达，通过线粒体凋亡途径来诱发肝癌HepG2、SK-Hep1、Hub7细胞等发生凋亡。同时，没食子酸也能诱导肝癌SMMC- 7721细胞发生线粒体途径凋亡，从而抑制其增殖[39-40]。此外，Deng Y等[41]发现，柯里拉京通过p53蛋白和细胞色素C介导线粒体凋亡途径，来诱导肝癌细胞发生凋亡，且能通过外源性死亡受体凋亡途径引起肝癌细胞凋亡，其作用机制与提高凋亡调控蛋白Fas的表达水平、引起Caspase-8活化有关。

有研究发现，酚酸类化合物联合放化疗可以增强肿瘤细胞对放化疗治疗的敏感性，例如Zhong C等[42]研究发现，鞣花酸可通过介导细胞色素C启动线粒体凋亡途径，诱发HepG2、SMMC-7721细胞凋亡，显著增强鞣花酸联合阿霉素（DOX）的抗癌活性;而在裸鼠肝癌皮下瘤模型中发现，鞣花酸联合低剂量DOX可显著抑制皮下瘤的增长，并降低高剂量DOX对心肌的损伤。在桂皮酸联合顺铂干预肝癌MHCC97细胞的研究中发现，两者联用能够通过Caspase-3依赖途径诱导凋亡发生，明显抑制MHCC97细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用[43]。而在射线辐射的HepG2细胞模型中，鞣花酸预处理组相较未处理组的细胞存活率降低30%以上，其作用机制与促进细胞氧化应激反应、促凋亡蛋白Bax和凋亡效应蛋白Caspase-3的活化有关[44]。

此外，酚酸類化合物杀伤肝癌细胞的作用机制是通过多条通路协同作用实现的。MAPK信号通路在调控细胞炎症反应、应激反应、生长发育、死亡等生理过程中发挥重要作用，部分酚酸类化合物通过激活MAPK信号通路来诱导肝癌细胞发生凋亡[45]。Yurdacan B等[46]研究发现，松萝酸联合索拉非尼可通过抑制MAPK通路中酪氨酸激酶和Ser/Thr激酶，来诱发HepG2、SNU-449细胞凋亡。p38 MAPK和ERK1/2是MAPK信号通路的两条主要途径，经藤黄酸处理后的HepG2细胞线粒体膜结构呈肿胀、破裂，细胞核呈浓缩、碎裂等凋亡表现;进一步研究发现，藤黄酸可通过激活p38 MAPK和ERK1/2及其下游蛋白分子，诱导肝癌细胞经线粒体凋亡途径发生凋亡[47]。Roy G等[48]用毛冬青酸干预HepG2、SMMC- 7721细胞后发现，毛冬青酸可显著提高自噬和凋亡相关蛋白的表达，影响肝癌细胞增殖，其关键作用机制在于激活MAPK和Akt/mTOR自噬通路的传导，这一结果也表明毛冬青酸是一种潜在的多靶点肿瘤抑制剂。具有诱导肝癌细胞凋亡作用的酚酸类化合物详见表4。

2 酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中的应用

酚酸类化合物的抗肿瘤效果明显，但存在部分酚酸类化合物溶解度较差及生物利用度不高等问题，因此积极寻找有效的载药体系、提高其生物利用度、降低肝癌放化疗的毒副作用显得尤为重要。齐墩果酸属五环三萜类化合物，具有抗炎、抗肿瘤、降糖等多种药理活性，但因其水溶性差、生物利用度低，限制了其临床应用的范围[49-50]。Khan MW等[51]发现，微乳液法制备的齐墩果酸和顺铂碳酸钙纳米粒能够通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路并上调p53蛋白的表达，诱导HepG2细胞发生凋亡，抑制其增殖。Zhao R等[52]发现，纳米粒包封熊果酸和索拉非尼对HCC裸鼠肺部转移瘤具有较好的抑制效果。而采用超声震荡法包埋法制备的熊果酸纳米粒，也能抑制SMMC-7721细胞中MMP-9的活化，从而抑制细胞的侵袭和转移[53]。

随着研究的深入，如绿原酸[54]、齐墩果酸[55]、甘草次酸[56]等酚酸类化合物被制成片剂、注射剂，取得了更好的抗肿瘤效果。例如吴强等[57]研究发现，相较于桂皮酸溶液，腹腔注射桂皮酸脂质体对裸鼠肝癌移植瘤表现出更好的抑制活性。肝素作为一种抗凝剂被广泛用于临床治疗中，有研究显示，肝素可有效抑制肝癌细胞的增殖和迁移等生物学行为[58]。金小涵等[59]将齐墩果酸脂质体与肝素脂质体注射到小鼠尾静脉后发现，脂质体联合应用能有效抑制肝癌实体瘤的生长，与联合使用齐墩果酸和肝素溶液的对照组比较，脂质体联合应用组的效果更好，对肝癌细胞的抑制率提高了30%以上。Qian Z等[60]采用Ⅰ期临床试验对21名癌症晚期患者（包含2例肝癌患者）进行熊果酸脂质体多剂量给药治疗，使用低剂量注射给药时，未见患者发生明显不良反应;使用较高剂量口服给药时，参与试验的肝癌患者病情无明显变化，但有1例肺癌患者肿瘤明显缩小。该研究表明，酚酸类化合物具有潜在抗癌活性，对癌症晚期患者给予一定剂量治疗是安全的。酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中的应用情况详见表5。

3 结语

综上所述，酚酸类化合物因其低毒、高效、来源广泛等特点，已成为研究者关注的一类极具潜在开发价值的抗癌药物。近年来研究发现，酚酸类化合物抗肝癌具有多靶点、多步骤、多途径等特点，其作用主要通过抑制肝癌细胞增殖、抑制肝癌细胞侵袭和转移、促进肝癌细胞自噬、诱导肝癌细胞凋亡等机制实现;同时，酚酸类化合物在抗肝癌药物研发中具有降低化疗药物对正常组织器官的毒副作用以及提高其抗癌活性等作用。目前，对酚酸类化合物的研究主要以体外研究为主，体内实验及临床研究开展较少，故此类化合物在体内的抗肝癌效果如何尚待进一步研究。但是，由于酚酸类化合物抗肝癌机制复杂，常激活多条通路协同发挥抗肿瘤作用。因此，笔者建议可从基础研究与临床研究两个层面对酚酸类化合物的抗肝癌活性展开后续研究，并积极寻找活性更强的酚酸类化合物或修饰、合成酚酸类化合物，为进一步推进该类化合物向临床应用转化提供参考。

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（收稿日期：2020-05-07 修回日期：2020-08-04）

（编辑：罗 瑞）