热敏灸联合匹维溴铵治疗腹泻型肠易激综合征的疗效观察及对血清NGF、TNF-α的影响

徐蔚，费松柏，田爱霞，丁祥武，胡艳艳

(1.郧西县人民医院，十堰 442600;2.湖北文理学院附属医院/襄阳市中心医院，襄阳 441021)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome， IBS)是以腹痛、腹胀、排便习惯及性状的改变为主要临床表现的一种常见的功能性肠病[1]。其发病率较高，约7%～21%的人群符合IBS的诊断标准[2]。其中，约62.3%的患者为腹泻型 IBS(diarrhoeal irritable bowel syndrome， IBS-D)，可见IBS-D是IBS临床最为常见的亚型[3]。IBS-D虽不致命，但病程长、易反复，对患者学习、生活、工作质量造成严重影响，造成巨大的心理及经济负担[4]。针对IBS-D，目前临床上主要以解痉药、止泻药、肠道微生态制剂等药物治疗为主，临床疗效不确切[5]。

近年来，中医药疗法在治疗 IBS-D方面取得一定疗效，展现出良好的应用前景[6]。热敏灸是由江西省中医院陈日新教授首先提出的以艾灸热敏腧穴并予饱和灸量为主要特点的一种新型的中医外治疗法。其有平衡阴阳、调理脏腑、温中益气之效，讲究“气至而有效”，临床疗效普遍优于普通艾灸，已广泛用于功能性消化不良、慢性萎缩性胃炎、慢性便秘等消化系统疾病，可有效改善胃肠道功能[7]。但目前针对热敏灸治疗IBS-D的临床研究报道仍然较少，相关的临床机制研究则更为缺乏。因此，本研究采用热敏灸联合匹维溴铵治疗 IBS-D，观察其疗效并检测血清神经生长因子(nerve growth factor， NGF)、肿瘤生长因子-α(tumor growth factor-α， TNF-α)水平的变化，探讨其可能作用机制。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2017年1月至2018年12月收治的80例IBS-D患者。采用随机数字表法，将其随机分为对照组和观察组，每组40例。两组患者的性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照IBS-D罗马Ⅳ诊断标准[8]。病程6个月以上，近 3个月以来，反复腹痛，每周至少有 1 d出现腹痛，同时至少具备以下2项，①与排便相关的腹痛;②发作时伴有排便频率的改变;③发作时伴有粪便性状的改变。腹泻型符合糊状便或水样便≥25%，硬块便＜25%。

1.2.2 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]制定脾肾阳虚证的辨证标准。主症为大便泄泻，腹痛，或晨起腹痛欲泻，泻后痛减;次症为腰膝酸软，不欲饮食，食后腹胀，舌淡胖，苔白滑，脉沉迟。

1.3 纳入标准

①年龄18～60岁;②符合IBS-D的西医诊断标准;③符合脾肾阳虚证中医辨证标准;④自愿受试，知情同意者。

1.4 排除标准

①合并有严重的心血管、肺、肾等全身性疾病;②其他原因引起腹痛、腹泻者;③妊娠期、哺乳期妇女;④同时参与其他临床研究;⑤近 3个月内应用可能影响胃肠道功能的药物。

1.5 剔除及脱落标准

①出现严重不良反应者;②主动提出退出试验者;③未遵医嘱，擅自使用其他药物者。

2 治疗方法

2.1 对照组

予匹维溴铵片(得舒特，法国 Abbott Healthcare SAS，国药准字H20120127)口服，每次50 mg，每日3次，共服用4周。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上，予热敏灸治疗。取神阙、关元、天枢(双)、足三里(双)。选用1.8 cm×20 cm的华佗牌纯艾条(汉医艾绒厂产)。患者取仰卧位，暴露穴位局部皮肤。医生将用点燃的艾条在上述穴位距离皮肤3～5 cm处，施行温和灸法，当患者感受到透热、扩热、传热、局部不热远部热、非热感觉等热敏现象时，该处即为热敏穴;找到热敏穴后，医者再对该点施行持续温和灸法，以热敏现象消失为度，约 10 min/穴。重复上述步骤，依次灸完所选穴位。隔日1次，共治疗4周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 IBS症状严重程度量表(irritable bowel syndrome-symptom severity scale， IBS-SSS)评分

比较治疗前、治疗后两组患者的IBS-SSS总评分。IBS-SSS量表由腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度、对生活的影响5部分组成。每部分评分范围为0～100分，IBS-SSS量表总分为500分。得分越高，表示IBS症状越严重[10]。

3.1.2 IBS生活质量量表(irritable bowel syndrome quality of life， IBS-QOL)评分

治疗前后对患者进行IBS-QOL评分。其由34个条目8个维度组成，反应患者的情绪状况、日常活动、个人形象、健康忧虑、饮食影响、社会功能、性行为、人际关系8个方面情况。总分100分，得分越高，说明生活质量越高[11]。

3.1.3 血清 NGF、TNF-α水平

于治疗前、治疗后抽取患者清晨空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定两组患者血清NGF、TNF-α水平。

3.1.4 复发率

对两组患者进行为期 3个月的随访，记录两组患者的复发情况。临床痊愈患者出现非其他原因引起的腹痛、腹胀、腹泻连续3 d以上，显效、有效患者出现非其他原因引起的腹痛、腹胀、腹泻连续 5 d以上，则判定该病复发[12]。

3.2 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中相关标准，以 IBS-SSS评分的减分率为主要的疗效判定依据。

临床痊愈:临床症状、体征基本消失，IBS-SSS评分减分率≥90%。

显效:临床症状、体征明显改善，IBS-SSS评分减分率60%～89%。

有效:临床症状、体征有所好转，IBS-SSS评分减分率30%～59%。

无效:临床症状、体征好转不显，甚至加重，IBSSSS评分减分率＜30%。

3.3 统计学方法

采用SPSS20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，自身比较采用配对t检验，组间比较用成组t检验。计数资料采用卡方检验进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

对照组总有效率为 80.0%(32/40)，观察组总有效率为 95.0%(38/40)，观察组的总有效率明显高于对照组(χ2=4.11，P＜0.05)。详见表 2。

表2 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后IBS-SSS、IBS-QOL评分比较

治疗前，两组患者IBS-SSS、IBS-QOL评分无明显差异(P＞0.05)，具有可比性。治疗后，两组患者 IBSSSS、IBS-QOL评分均明显改善(P＜0.05)，且观察组IBS-SSS、IBS-QOL评分明显优于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后IBS-SSS、IBS-QOL评分比较(±s,分)

表3 两组治疗前后IBS-SSS、IBS-QOL评分比较(±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间images/BZ_11_1719_2733_1850_2781.png images/BZ_11_2028_2733_2159_2781.png对照组 40 治疗前 330.66±30.09 58.60±3.33治疗后 204.50±28.131) 64.25±3.081)观察组 40 治疗前 330.08±28.29 58.03±3.84治疗后 144.75±25.291)2)71.43±2.731)2)

3.4.3 两组复发率比较

对照组复发率为 46.9%(15/32)，观察组复发率为15.8%(6/38)，观察组的复发率明显低于对照组(χ2=7.99，P＜0.05)。详见表 4。

表4 两组复发率比较 (例)

3.4.4 两组治疗前后血清NGF、TNF-α水平比较

治疗前，两组血清NGF、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，观察组血清NGF、TNF-α水平明显降低(P＜0.05)，且低于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后血清NGF、TNF-α水平比较 (±s)

表5 两组治疗前后血清NGF、TNF-α水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.05;与对照组比较2)P＜0.05

组别 例数 时间NGF(μg/L)TNF-α(pg/mL)对照组 40 治疗前 386.44±34.58 4.46±0.97治疗后 300.74±27.991) 3.54±0.621)观察组 40 治疗前 385.75±38.63 4.41±0.83治疗后 229.19±24.301)2) 2.23±0.421)2)

4 讨论

腹泻型肠易激综合征病因及发病机制上不完全明确。目前一般认为，其发病与胃肠道动力异常、内脏高敏感性、脑肠轴紊乱、肠道感染、菌群失调、精神心理、遗传等因素相关[13]。目前临床上，尚无可根治IBS-D的特效药，多以对症治疗缓解症状为主。其中，匹维溴铵是治疗IBS-D的常用药。其通过作用于胃肠道，调控胃肠道平滑肌的慢波电位幅度与频率，抑制胃肠道平滑肌的过度收缩，可快速缓解患者腹泻症状，但停药后复发率高，难以达到预期疗效[14]。

IBS-D属中医学“泄泻”“腹痛”等范畴。其病位在肠，与脾、肝、肾密切相关。其标在肠，其本在脾，病久及肾。《景岳全书》:“泄泻之本，无不由于脾胃。”脾体阴而用阳，喜燥恶湿，湿易困脾阳。故脾阳虚为泄泻之本。肾阳为一身阳气之本，可资生脾阳，而肾阳亦需脾运化之水谷精微得以充养。故泄泻日久，脾阳虚及肾，肾阳虚为久泻之转归[15]。可见，脾肾阳虚证是IBS-D常见证型，多见于久病患者，以黎明前脐腹作痛、泻后痛安或完谷不化为主要临床表现。故临床多以健脾温肾、涩肠止泻为主要治则。

热敏灸是由江西省中医院陈日新教授首先提出的，以艾灸热敏腧穴、予饱和灸量为主要特点的一种新型的中医外治疗法。热敏灸强调激发热敏灸感、经气传感，讲究“气至而有效”、施以饱和消敏灸量。因此，其临床疗效普遍优于普通艾灸。本研究选用神阙、关元、天枢、足三里为主要灸穴。其中，神阙位于脐中，是任脉要穴，有温阳健脾、和胃理肠之效;关元属任脉穴，为脾经、肾经、肝经与任脉的交会穴，是藏人身元气之处，灸之有培补元气、温肾健脾之效;天枢是胃经腧穴，为大肠募穴，可疏调肠腑、调中和胃、理气健脾;足三里为胃经合穴、胃下合穴，“肚腹三里留”，足三里主治消化系统疾病，有健运脾胃、补益气血之效。以上诸穴相配，共奏温阳益气、健脾补肾、涩肠止泻之功。本研究中，观察组总有效率明显高于对照组(P＜0.05);治疗后，两组患者IBS-SSS、IBS-QOL评分均明显改善(P＜0.05)，且观察组IBS-SSS、IBS-QOL评分明显优于对照组(P＜0.05);且观察组复发率亦低于对照组(P＜0.05)。这表明，热敏灸联合匹维溴铵治疗IBS-D可有效缓解患者临床症状、提高其生活质量，临床疗效优于单用匹维溴铵。

本研究亦观测两组患者治疗前后的血清 NGF、TNF-α水平变化。NGF是广泛分布于胃肠道的一种神经细胞生长调节因子。其为导致炎性疼痛的重要介质，参与伤害性热刺激、机械性刺激的痛觉过敏，与IBS-D患者的内脏高敏感性有关[16]。另有研究发现，IBS-D患者的空肠部位同时出现肥大细胞及 NGF的过度表达，可见NGF与肥大细胞在IBS-D发病中亦有协同作用[17]。肠道炎性反应可促进组织产生NGF，而NGF又可加速胃肠动力，减少胃肠道通过时间，加重腹泻症状[16]。TNF-α是一种重要的促炎细胞因子，IBS患者血清及肠黏膜中TNF-α的表达明显升高。TNF-α可促进下丘脑释放促皮质激素释放因子，放大下丘脑-垂体-肾上腺轴作用，以加重IBS临床症状;其可通过激活肌球蛋白轻链激酶表达，破坏肠道黏膜屏障;并可能通过过度激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，加重神经心理异常[18-21]。由此可见，NGF、TNF-α对IBS-D的发生、进展有重要作用。本研究中，在治疗后，观察组血清NGF、TNF-α水平明显降低(P＜0.05)，且低于对照组(P＜0.05)。这表明，热敏灸可有效降低IBS-D患者血清NGF、TNF-α水平;热敏灸联合匹维溴铵治疗 IBS-D的疗效显著，其作用机制可能与此有关。

综上所述，热敏灸联合匹维溴铵治疗 IBS-D的临床疗效确切，可明显缓解患者临床症状，提高其生活质量，降低复发率，这可能与其下调患者血清NGF、TNF-α水平相关。但由于条件有限，本研究仍有许多方面需要进一步探索，①扩大试验样本量，以增强研究结果的可靠性;②延长随访时限，除记录复发患者的例数外，还需对复发患者的症状严重程度及生活质量进行观察、评估，以深入分析热敏灸联合匹维溴铵对患者的远期疗效;③将热敏灸与常规艾灸做疗效对比，以证实热敏灸对于本病的优效性。