终末期肾脏病患者增量血液透析的研究进展

刘炳曼 司晓芸

在许多西方国家，大部分慢性肾脏病(CKD)患者开始透析时尚存在显著残余肾功能(RKF)，其中近一半患者估算的肾小球滤过率(eGFR)>10 ml·min-1·(1.73 m2)-1。最初建立的血液透析(HD)方案多为3次/周，3～4 h/次，透析强度较高，且没有考虑患者的RKF水平。透析患者病死率较同年龄健康者高6～8倍，透析治疗后6个月内病死率最高，部分归因于透析频率较高和RKF丧失[1-3]。增量HD是一种渐进式HD方案,能够延缓RKF下降，可根据患者的需求个体化调整透析剂量，从而减少患者长时间或频繁的透析治疗和改善健康相关的生活质量。增量HD是近年来HD方式的研究热点，本文对终末期肾脏病(ESRD)患者增量HD研究进展进行综述。

一、增量HD的定义

20世纪90年代末，基于尿素动力学模型首次提出了增量HD方案[4]。目前定义的增量HD方案包括≤每周2次HD联合且每次HD时间≥3～4 h(在非透析日联合/不联合低蛋白质饮食)，或每周≥3次HD且每次时间<3 h[5]。随着患者CKD疾病进展，其RKF逐渐下降，需根据具体情况不断调整增量HD方案，逐渐过渡到每周3次HD或频率更高的计划。

国家肾脏基金会-肾脏疾病结果质量倡议(NKF-KDOQI)指南的建议，对有大量肾脏尿素清除率(KRU)[KRU≥3 ml·min-1·(1.73 m-1)2]的患者可行每周2次HD[6]。2006 KDOQI指南推荐在出现肾功能不全症状时，当患者eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m-1)2即可开始HD，该指南推荐如果KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2，基于达到单室尿素清除指数(spKt/V)>1.2、每周标准spKt/V(stdKt/V)>2.2、时间为每次4 h的要求，可行每周2次HD，一旦KRU<2 ml·min-1·(1.73 m-1)2，每周2次HD则不能再继续。但考虑到该透析模式存在透析间期体重增加和容量负荷过重的潜在风险，对不适宜人群继续使用会适得其反，必须常规评估RKF，至少每个季度或发生致使肾功能突然下降的相关事件时再次评估RKF，从而确定每周2～3次HD方案的适当过渡点[7-8]。为了更好地实施增量HD方案，Kalantar-Zadeh等[1]提出了10条适合每周2次HD患者的临床特点及实行策略(表1)，需定期监测上述标准评估改变透析处方的时机。另有研究发现共患病(如糖尿病、高血压、心血管疾病)可能影响透析方案的转变[9]。

表1 适合每周2次HD患者的临床特点及实行策略

转变透析方案目的在于保证透析充分性，有利于控制血压、减少心血管并发症、改善生活质量、提高生存率等[10]。有学者对增量HD方案是否能够保证透析充分性的问题上进行了研究。Cheng等[11]及Lei等[12]研究显示，与每周3次HD相比，每周2次HD透析间期低血压(IDH)发生风险较低。Hwang等[13]的前瞻性多中心观察队列研究共纳入685例患者随访3余年，定期监测其RKF和HD的充分性，RKF患者被分为每周2次HD组(113例)和每周3次HD组(137例)，以每周3次HD且无RKF的患者(435例)作为对照组，结果发现无论基线还是随访中每周2次HD患者的RKF及尿量均明显高于每周3次HD的患者，且每周2次HD的RKF患者总尿素清除指数(Kt/V，为残余肾Kt/V+透析Kt/V)≥每周3次HD的有/无RKF患者；与每周3次HD的RKF患者比较，每周2次HD的RKF患者无液体超载，但在随访至24个月时，其标准化蛋白分解代谢率(nPNR)降低。为进一步确定每周2次HD方案的合适spKt/V，Yan等[14]的多中心随机对照试验研究纳入了163例每周2次HD患者并随机分为干预组和维持组，干预组通过扩大透析膜面积、延长治疗时间、增加血流量或透析液流速将spKt/V增加至1.70以上；在随访的1年内干预组的每周stdKt/V和spKt/V均比维持组高，两组患者的总生存率相似，但干预组1年无主要不良心血管事件(MACE)生存率优于维持组。不过该研究样本量小，对于增加透析剂量能否提高每周2次HD患者的生存率仍有待证实。上述研究结果表明，每周2次HD方案可以保证透析充分性，不过其最佳spKt/V有待进一步研究。

二、增量HD与ESRD患者RKF保护

Shafi等[15]研究发现,RKF与更高的生存率与生活质量、更低的C反应蛋白、白细胞介素6水平与促红细胞生成素(EPO)需求相关。RKF还与液体管理、稳定透析间血流动力学、改善左心室肥厚、矿物质和骨代谢、持续有效清除蛋白结合溶质及中分子物质(β2微球蛋白等)、促进骨化三醇生成、降低死亡风险等有关[2,15-16]。因此，RKF的保护工作在HD患者中尤为重要[1]。

Mathew等[16]总结并提出的保护RKF措施包括初始透析模式为每周2次HD或腹膜透析。使用HD过滤、高通量生物相容性膜和超纯水透析液可能会降低RKF下降的风险[17]。增量HD为一种渐进式HD方式，为ESRD患者过渡至每周3次HD的桥梁，可延缓RKF下降，降低医疗费用，延长动静脉瘘的使用寿命，改善生存率及生活质量等。从理论上讲，与每周2次HD比较，频繁的HD(每周≥3次)可延缓或加速RKF丧失。一方面，频繁的HD联合每周增加的治疗时间会降低透析期间超滤率和IDH发生的频率及严重程度，从而减少缺血性肾损伤，有助于维持尿流量和GFR，维持RKF。另一方面，与更有效和更彻底超滤相关的血压降低可能会减少肾灌注，加速RKF的丧失[18]。因此，HD频率与RKF关系的研究尚存在争议。Lin等[19]的观察性研究发现，与每周3次HD的患者比较，每周2次HD的患者RKF下降的速度更慢(表现为尿量增加和肌酐清除率较高)，血β2微球蛋白水平较低，IDH发生及住院次数较少，两组患者部分透析充分性及营养指标[包括白蛋白、标准化蛋白质分解代谢率(nPCR)、胆固醇、磷和钾]相似。但该研究未考虑到两组患者在社会人口统计及共患病方面的差异。Zhang等[20]的前瞻性研究同样发现，增量HD患者RKF丢失的比例明显低于标准HD患者。近期有研究表明HD频率增加会使RKF加速下降，一项关于频繁HD夜间试验的推论研究在随访的4、12个月可观察到与标准HD(每周3次)的患者比较，非无尿患者行频繁HD(每周6次)后其RKF下降幅度更大[18]。上述研究表明增量HD方案可更好地延缓RKF下降。

一项小型研究对每周2次HD且有RKF的患者与每周3次HD的无尿患者血浆溶质浓度进行比较发现，两组患者每种溶质的平均生成速率相似，相比同一标准Kt/V的每周3次HD无尿患者，每周2次HD的患者血尿酸和苯乙酰谷氨酰胺浓度较低，硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚浓度相近；由此可见，对于肾功能较好的患者，每周2次HD可较好地控制其血浆中分泌性溶质的浓度[21]。Obi等[6]研究发现增量HD方案可在有足够的RKF[KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量>0.6 L/日]的患者中安全实施。Chin等[22]假设性研究表明50%以上有足够的RKF且行每周3次HD患者可考虑行每周2次HD方案，若考虑到超滤量和血压稳定性，超过1/4的患者可逐步启动每周2次HD，其中最适合每周2次HD的患者组(112/410,27%)能够更好地控制其血钾和血磷水平。上述研究表明RKF患者行增量HD方案的可行性较强。

三、增量HD与ESRD患者的生存率

目前关于初始透析患者建立增量HD和标准HD生存率的研究多为观察性研究且结论并不一致[3,23]，多数研究表明二者死亡率相似[2,6,24-26]，部分研究表明每周2次HD患者死亡风险增加[13]，另有部分研究表明每周2次HD可降低患者死亡风险[7]。Hanson等[24]纳入了15 067例成人HD患者，研究其每周2次和每周3次HD与死亡风险之间的关系，结果显示每周2次HD与低死亡风险相关(相比每周3次HD死亡率降低24%)，在校正起始透析的eGFR后，该差异不再显著。该研究未考虑两组患者间RKF的差异。Lin等[25]对1 288例HD患者的前瞻性研究结果发现，多变量调整分析后每周2次HD与每周3次HD有相似的死亡风险，但该研究未考虑混杂因素且缺乏关于RKF的数据。Obi等[6]对23 645例患者增量HD方案和标准方案(每周3次)与死亡率的关系进行前瞻性队列研究结果发现，RKF分层的亚组在RKF不全[KRU≤3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量<0.6 L/d]患者中，其增量HD方案与61%的死亡风险相关，而在足够的RKF[KRU>3 ml·min-1·(1.73 m-1)2或尿量>0.6 L/d]的患者中，两种方案具有相似的死亡风险。在透析充分性上发现高透析间期增重(IDWG)或高超滤率的HD患者死亡率较高，在匹配肾尿素清除率或尿量后，增量组患者每周IDWG较少。同年Mathew等[2]分别对接受增量(每周≤2次，434例)、标准(每周3次，50 162例)和频繁(≥每周4次，160例)HD的患者进行死亡风险的研究，在各亚组匹配队列研究中对RKF进一步调整发现，与标准组比较，增量组患者死亡率无明显差异，RKF更高，IDWG更低，而频繁组死亡率显著提高，并发现共患病是改变治疗计划和死亡率的一项重要因素。该研究结果表明，足够的RKF能较好地控制IDWG，增量HD对低/中度的共患病[查尔森合并症指数(CCI)<5]HD患者可能是一种替代传统每周3次HD的合适方案。另一项前瞻性研究结果表明，在生存率、生活质量、营养状况或RKF保存方面，增量HD并不劣于每周3次HD[26]。Hwang等[13]研究结果表明，与每周3次HD RKF患者比较，每周2次HD RKF患者的死亡风险增加，提示每周2次HD方案的实施不仅应考虑RKF，还需考虑nPCR等危险因素。Rhee等[7]的总结性研究结果发现，以每周2次方案开始建立透析，随后逐渐增加治疗频率可能会优化患者的生存率。由于患者生存率受多种因素影响，透析方案或共患病是否影响生存率或影响程度仍未确定。临床上该方案的实施仍需医生仔细权衡。

虽然越来越多的证据表明增量HD方案与更好地保存RKF而不进一步降低生存率有关，但仍需要在多个领域进一步研究以确定其在大范围内的最佳实施方案[7]，需行进一步前瞻性、随机对照试验来检验增量HD方案的安全性及对生活质量的影响，需明确受益于增量HD方案的患者、可接受和安全的共病条件、增量HD最佳透析处方、从每周2次到更频繁HD的合适过渡点及增量HD方案管理策略等。