骨化三醇+二甲双胍治疗腹型肥胖2型糖尿病早期肾病的效果及对ADP、LP水平的影响

陈雪辉，尹清风，徐云，王迪，张清贵

新乡医学院第一附属医院内分泌科，河南 新乡 453100

2型糖尿病是糖尿病主要类型之一，其患病率呈逐年增加、日趋年轻化趋势，预计占全球成年人的10%[1]。糖尿病肾病是糖尿病较为严重的微血管并发症，是糖尿病患者残疾、死亡的重要原因。肥胖是2型糖尿病发生、发展的重要因素，与代谢性疾病关系密切。腹型肥胖是肥胖的主要类型，与糖尿病并发症、透析患者病死率有密切关系[2]。因此，2型糖尿病早期肾病患者常伴有腹型肥胖，此时临床治疗时，不仅要延缓疾病进展，也要控制体重变化。二甲双胍是治疗糖尿病的首选药物，起到血糖控制、肾功能保护等作用。骨化三醇是维生素D3代谢的主要活性产物，其作用与维生素D相似，有保护肾功能的作用。现本研究对腹型肥胖2型糖尿病早期肾病患者采用骨化三醇联合二甲双胍治疗，旨为临床治疗提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料本次研究所纳入病例经我院伦理委员会批准。选取我院科室在2017年1月到2019年12月收治的150例腹型肥胖2型糖尿病早期肾病患者，按1:1分配原则分为两组，对照组75例，男42例，女33例；年龄45～73岁，平均(56.34±6.39)岁；糖尿病病程3～16年，平均(8.61±1.64)年；体质量指数28～36kg/m2，平均(32.98±1.04)kg/m2；观察组75例，男45例，女30例；年龄45～72岁，平均(57.01±6.42)岁；糖尿病病程3～16年，平均(8.70±1.65)年；体质量指数28～36kg/m2，平均(33.02±1.05)kg/m2；两组患者基线资料有同质性(P＞0.05)，可进行比较。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①患者符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中疾病标准；②符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[4]中早期糖尿病肾病标准；③近1个月未服用其他影响血糖、体重以及肾功能的药物；④患者对本研究知情，且签署同意书。

1.2.2 排除标准 ①其他类型糖尿病；②近期服用影响临床症状的药物；③严重糖尿病肾病者；④伴高血压、脑血管疾病以及心血管疾病者；⑤研究药物过敏者。

1.3 方法两组患者治疗期间合理饮食、适宜运动、规律作息，对照组口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司；批准文号：国药准字H20 023371；规格：0.85g)，初始剂量每次口服0.5g，随餐口服，每天2次；每周剂量增加0.5g，逐渐增加2g/d后，维持。观察组口服骨化三醇联合二甲双胍治疗，二甲双胍同对照组，骨化三醇胶丸[R.P.Scherer GmbH &Co.KG(德国)；注册证号：国药准字J20 150011；规格：0.25μg/粒]，口服，每次1粒，每天1次。两组患者连续服用6个月。

1.4 观察指标①对比患者脂联素(adiponectin,ADP)、血清瘦素(leptin,LP)水平，即患者于治疗前、治疗6个月后采集空腹静脉血5mL，放射免疫比浊法测定ADP、LP水平；②对比患者肾功能指标，即测定患者尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)、尿白蛋白/尿肌酐(albumin/creatinine rate,ACR)、血β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)；③观察患者用药不良反应。

1.5 统计学方法采用SPSS23.0统计学软件进行数据处理。计量数据以()表示，采取t检验；计数数据以率(%)表示，采取χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对比两组患者ADP、LP水平治疗前两组ADP、LP水平比较(P＞0.05)，观察组治疗后ADP水平较治疗前增加，LP水平较治疗前降低，且较对照组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 对比两组患者肾功能指标治疗前两组患者UAER、ACR、β2-MG比较(P＞0.05)，两组治疗后UAER、ACR、β2-MG较治疗前降低，且观察组降低显著(P＜0.05)，见表2。

2.3 药物安全性评价观察组有1例头晕，1例食欲降低，发生率2.67%；对照组1例头晕，1例食欲降低，2例恶心呕吐，1例乏力，发生率6.67%；差异无统计学意义(χ2=0.599，P=0.439)。

3 讨论

近年来，我国的肥胖人数大幅度提升，其中以腹型肥胖为典型特征。腹型肥胖患者常伴有多种代谢异常，是糖尿病肾脏的发生、发展的独立危险因素。其作用途径可能是脂肪组织产生大量的游离脂肪酸，或释放各种细胞因子，不断释放各种炎性因子，进而导致胰岛素抵抗，损害肾脏功能[5]；或脂肪组织不断分泌瘦素，促进尿钠排泄，或促进交感神经活性，导致肾脏功能紊乱；此外肥胖会促进机体氧化应激反应，合并多种代谢异常，进而参与了糖尿病肾病的发生、发展过程[6]。临床治疗腹型肥胖2型糖尿病早期肾病时，在延缓病情进展和改善患者肾功能的同时，也要控制体重变化。

二甲双胍是治疗2型糖尿病早期肾病的常用药物，对单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，尤其是肥胖型2型糖尿病患者有显著作用。该药物通过作用于肝细胞膜上的G蛋白，抑制胰岛素内活性酶腺苷酸化酶，阻断肝糖原异生，减少肝糖原的转化，以此控制血糖，降低血糖水平，延缓肾脏功能损害。可单纯二甲双胍的应用，对患者肾功能缺乏明显作用，且对于肥胖作用较差。维生素D代谢与肾脏损害有一定相关性，骨化三醇是维生素D的代谢活性物质，通过调节肾脏钙离子的代谢途径，缓解肾脏组织的炎症反应，进而能缓解肾脏功能损害；同时骨化三醇可抑制肾细胞外基质沉淀途径，降低免疫细胞的增殖活性，进而能保护患者肾脏功能[7]。本组研究中，观察组治疗后UAER、ACR、β2-MG表达低于对照组(P＜0.05)。观察组不良反应发生率2.67%，对照组发生率6.67%，差异无统计学意义(P＞0.05)。研究指出骨化三醇联合二甲双胍治疗腹型肥胖2型糖尿病早期肾病，能够延缓肾脏功能损害，改善患者肾功能指标，且具有一定的药物安全性，并未增加不良反应。

表1 对比两组患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表1 对比两组患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表2 对比两组患者肾功能指标()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

表2 对比两组患者肾功能指标()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

ADP、LP是预测胰岛素敏感性变化的主要预测因子，LP水平降低、ADP水平升高，与空腹血糖降低密切相关。LP水平处于正常值时，可通过下丘脑控制食欲，增加能量消耗，提高胰岛素的敏感性。ADP水平降低，多表示患者极有可能出现代谢综合征，如何提高ADP水平，被认为是药物治疗2型糖尿病的标靶。本组研究中，观察组治疗后ADP水平高于对照组，LP水平低于对照组(P＜0.05)。研究表明，骨化三醇联合二甲双胍可下调LP水平、上调ADP水平，以此控制食欲，增加能量消耗，对控制体重起到积极促进意义。可能是骨化三醇有提高胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌的作用，以此提高ADP水平，降低LP水平。

综上所述，骨化三醇联合二甲双胍治疗腹型肥胖2型糖尿病早期肾病有显著效果，肾功能改善明显，瘦素水平降低，脂联素升高，无明显不良反应。