以咯血为首发症状的系统性红斑狼疮并弥漫性肺泡出血1例

韩冰 朱建勇

【摘 要】 系統性红斑狼疮并弥漫性肺泡出血是临床少见病，容易误诊、漏诊而延误治疗时机，其中以咯血为首发症状者病死率极高，及时的诊断、早期精准治疗是改善预后的关键。本文报道1例以咯血为首发症状的系统性红斑狼疮并弥漫性肺泡出血病例，分析疾病特点，对临床应对该类患者提供帮助。

【关键词】 咯血;弥漫性肺泡出血;系统性红斑狼疮;病例报告

【中图分类号】 R7   【文献标志码】D   【文章编号】1005-0019（2020）17-070-021 病例资料

患者，男，53岁，农民，以咯血5天于2018年8月3日入十堰市人民医院。患者5天前无诱因突然出现咯血，咯血量约100ml，含血凝块，伴间断低热（最高体温37.8℃），无颊部红斑、皮肤盘状红斑、光过敏，无全身肌痛、关节肿痛，无癫痫发作及精神异常，无口干、眼干、雷诺现象等症状，院外予抗感染治疗4天，症状无缓解入我院呼吸科。既往9年前有类似咯血症状1次，自行缓解。入院查体：T 37.6℃，贫血貌，口颊部见多发溃疡，双下肺闻及散在湿啰音。入院急查胸部CT：双肺多发片状磨玻璃影，以双肺下叶为甚，薄层重建提示双肺尖紧贴胸膜下可见多发囊状透光区，无明显边界。实验室检查：血常规：白细胞计数 4.39×10^9/L，中性粒细胞百分比 63.5%，淋巴细胞百分比10.8%↓，血小板计数 176×10^9/L，红细胞计数3.16×10^12/L，血红蛋白浓度94 g/L↓，红细胞压积27.6%;血沉： 78mm/h↑;CRP：21.93g/L↑m;PCT：0.16ng/ml;肾功能：肌酐109.4 ↑umol/L，白蛋白30.7g/L↓，球蛋白39.5 g/L↑，白球比值0.78;尿常规：红细胞计数82.0 /ul，尿蛋白1+g/L，隐血3+;肝功能、凝血功能、肿瘤标志物、大便常规、痰液学检查、肝胆胰脾、心脏、泌尿系彩超均未见异常。入院初步诊断：肺炎性咯血？，予抗感染（美罗培南+莫西沙星）、止血等治疗。同时完善肺血管增强CT：双侧支气管动脉均开口于降主动脉，肺血管增强扫面未见血管畸形及肿块影。完善电子支气管镜：左肺舌叶出血来源可能性大，双肺下叶、右肺中叶、左肺舌叶可见大量暗红色血凝块，抽吸后右侧各级支气管未见活动出血，左下叶、左舌叶灌洗可见左舌叶管腔少许新鲜血迹，该处气管镜刷片示：见较多纤毛柱状上皮细胞，伴红细胞、白细胞;送检找抗酸杆菌及找真菌未见异常。患者抗感染、止血效果欠佳，遂组织多学科会诊， 风湿科追问病史诉既往反复有牙齿小片状脱落病史，查体见口腔内多发溃疡，触痛阴性，遂建议完善结缔组织病筛查：遂完善补体两项：补体C3 52.50↓mg/dL;自身免疫抗体示：抗核抗体（ANA）1：1000颗粒型，抗Sm抗体阳性（+），胞浆抗体pANCA阳性（+）;24小时尿蛋白定量：2150mg/24h↑;复查尿常规： 红细胞计数419.0 /ul，尿蛋白2+g/L，隐血3+;遂修正诊断“系统性红斑狼疮并弥漫性肺泡出血”。诊断明确后立即予大剂量糖皮质激素（甲强龙500mg，qd，2次）冲击、输注人免疫球蛋白（15g，静滴，2次）、应用立妥昔单抗（美罗华100mg，静滴，1次）、行床边血浆置换（2次）等措施，建议患者予大剂量免疫抑制剂（环磷酰胺）冲击，患方拒绝，治疗后患者咯血症状暂时平稳。同时于10/8复查血常规：红细胞计数2.41×10^12/L，血红蛋白浓度73g/L，红细胞压积20.7%，白细胞计数 8.73×10^9/L，中性粒细胞百分比85.4%，淋巴细胞百分比10.8%，血小板计数 175×10^9/L;复查肝肾功能、凝血功能正常。复查胸部CT与前片（2019.08.03）相比，双肺片状磨玻璃影密度较前增高，范围扩大（考虑肺泡出血），余所见大致同前。于11/8凌晨1时左右突发大咯血1次，呼吸困难明显，血氧饱和度不能维持，行气管插管并有创呼吸机辅助通气，期间呼吸机管路中持续引流暗红色血痰，动态监测凝血功能正常;血常规：血小板及白细胞正常，Hb持续下降（最低仅47g/L），予输血（红细胞4U）3次。于13/8下午15时再次突发大咯血，经积极抢救无效，宣布临床死亡。

2 讨论

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种以血清多种自身抗体为特征、具有复杂多样的临床表现、多系统损害的自身免疫性疾病，以炎症反应和血管异常为主要病理特征。在SLE的多脏器损害中，因肺血管较为丰富，肺部受累发病率约43%-60%，比其他结缔组织病更为常见，是SLE常见的受累器官[1]。SLE患者肺部并发症可表现为胸膜病变、浸润性肺部病变、气道受累、肺血管疾病、肌肉与膈肌受累、合并肺部感染等多种表现[2]。在肺血管疾病中弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage，DAH）在SLE肺部损害中发生率约2%，可见于病程的任何阶段，20%可为SLE首发症状，但病死率极高，有报道称SLE-DAH死亡率可达50%以上。

关于系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制及病因目前尚不明确，国内外越来越多的研究发现各种因素（感染、紫外线、药物、饮食等）引起免疫系统失衡，导致细胞调亡频率增加和凋亡物质清除效率降低、免疫细胞异常分化活化等，产生大量的自身抗体与自身抗原在组织器官中形成免疫复合物，最终导致多种组织器官的损伤[3]。目前普遍弥漫性肺泡出血（DAH）是由于肺泡-毛细血管基底膜处免疫复合物沉积并激活补体，引起一系列炎症因子释放导致相应小动脉、小静脉或肺泡隔膜（肺泡壁或间质）的毛细血管损伤而弥漫性破裂出血[4]。同时国内部分研究发现DAH的发生可能与SLE患者长期应用激素及其他免疫抑制药，病程中合并细菌、真菌、病毒等感染相关[5]。

DAH为SLE肺部损害中的比较罕见的损害类型，发生率在肺部损害中约2%，临床研究显示SLE-DAH患者以中青年女性多见，其起病急，进展快，病死率高，可出现在SLE病程的任何阶段及时期。SLE-DAH多以系统性红斑狼疮症状为主要表现，在病程或治疗过程中逐渐累及双肺，出现相应肺部表现，直接以肺部症状首发（尤其是咯血）的病例临床罕见。该类患者一般多有典型狼疮样症状：颊部红斑、皮肤盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、关节肿痛、胸闷、胸痛、精神异常或癫痫、泡沫尿、血尿等，因上述症状反复就诊于风湿科，在疾病进展或治疗过程中渐出现肺部受累表现：咳嗽、咳痰、呼吸困难、痰中带血、低氧血症等，甚至在部分病情控制良好患者中无肺部症状出现。实验室方面表现：复查血常规可见短期内血红蛋白的明显下降;肺功能提示DLCO明显升高;纤支镜肺泡盥洗液中可见血性或含铁血黄素巨噬细胞;胸部影像学上多表现为双侧弥漫性、以肺野下带为主、边界不清的斑片状阴影。该病例中患者狼疮样典型症状缺乏，口腔多发溃疡为该患者唯一线索，且在咯血表现掩盖下不易发现，同时该患者既往无结缔组织病相关症状及就诊史更加增加了诊断难度。

SLE-DAH患者的诊断需在满足SLE诊断前提下，判断是否有DAH。国内诊断SLE的标准是2017年ACR发布的SLE分类标准，包括临床和免疫两方面综合评价。在SLE基础上诊断DAH的标准需符合以下4条标准中的至少3条，并排除急性肺水肿、肺栓塞、特发性含铁血黄素沉着症、严重凝血系统系统疾病等相关疾病：①肺部症状：咳嗽、痰中带血、咯血、呼吸困难、低氧血症等;②肺部影像学有新出现的浸润影;③原因不明情况下，24-48h血红蛋白下降15g/L以上，且与咯血量不匹配;④血性支气管肺泡灌洗液可见红细胞或含铁血黄素巨噬细胞。本例中年男性，因以咯血为首发症状，唯一线索症状为口腔多发溃疡，在经历逐一排查咯血相关疾病后，再次回顾病史时才将诊断线索指向风湿结缔组织疾病。患者起病急，有口腔多发溃疡，多次查尿常规提示：血尿、蛋白尿;24小时尿蛋白定量：2150mg/24h↑;血液系统有淋巴细胞减少，查抗核抗体（ANA）1：1000颗粒型（阳性），抗Sm抗体阳性（+）;查补体C3下降。按照SLE诊断标准诊断成立，同时在此基础上有肺部症状：咯血、呼吸困难、低氧血症等临床表现;胸部CT可见多发片状磨玻璃影，以双肺下叶为甚;住院期间短时间（1周）内动态监测血红蛋白急剧下降（>15g/L）;肺泡灌洗液见大量红细胞。同时完善胸部CT、肺血管CTA、凝血功能、血小板计数等检查排除肺炎、支气管扩张、肺血管畸形、肺肿瘤、凝血功能及血小板减少等疾病，诊断成立。

SLE-DAH为临床少见疾病，常常易被误诊，而本例中以“咯血”为首发症状的SLE-DAH更加增加了诊断难度，由于缺乏典型的先“系统性红斑狼疮”后“肺部侵犯”的经验性疾病进展过程，直接以“肺部侵犯”首发，甚至直接以“咯血”这一常见症状为表现时，更加容易造成误诊、漏诊，这就需要临床医师更加丰富的经验判断。回顾病例我们可以發现，该患者虽以“咯血”为首发症状，但仍存在一些易忽视的线索症状：患者既往反复有牙齿小片状脱落（未引起重视），查体见口腔无痛性多发溃疡。这些症状及体征常常在临床工作中被忽视，尤其是非五官科室对眼、口、耳、鼻等部位查体不重视，仅重视本专业相关疾病的症状体征是导致该例患者线索丢失的关键，该例报道中因“咯血”症状的掩盖，导致口腔体征被忽略，其中的经验教训值得临床医生反思;其次对该患者实验室检查结果也缺乏足够认识，该患者多次查尿常规提示：血尿、蛋白尿，泌尿系彩超正常的情况下，我们未考虑到免疫相关性肾脏损伤（狼疮性肾炎等）可能，以至于未能尽早明确诊断，这要求临床医师面对繁多的实验室检查时需多思考、勤思考，反复思量疾病本身是否可以解释该结果，是否合并其他疾病可能;SLE-DAH为临床少见病，临床医生（尤其是非风湿科医生）对疾病本身缺乏足够认知是该病诊断不及时的另一大因素，应该加强医生对少见病、罕见病，尤其是跨学科多系统受累疾病的认识是及时诊断的关键;临床工作中需跳出固有思维、经验化思维，需正确看待疾病的进展规律，不能仅仅依靠疾病规律判断病情，对于特殊病例及“逆规律”病例要大胆的做出“经验上”的探索。

治疗上尚缺乏大规模的疗效对照，国内公认的治疗原则为：早期大剂量糖皮质激素冲击联合免疫抑制剂（环磷酰胺等）。此外还建议使用丙种球蛋白及血浆置换等综合协同治疗，但关于后两者方案能否改善患者预后尚不明确。具体基础治疗措施包括：①大剂量糖皮质激素冲击（甲基强的松龙0.5～1.0g/d，静滴冲击，3天后逐渐减量）;②免疫抑制剂使用：首选环磷酰胺（20-40mg/kg体重或800-1600mg/m2体表面积）;③应用免疫球蛋白（丙种球蛋白）0.4mg/（kg.d）;④血浆置换或免疫吸附治疗。DAH作为临床凶险、病死率高的急危重症，在上述手段不能达到满意疗效时，国内一些研究[8]推荐可尝试使用利妥昔单抗（美罗华）;国外尚有一些关于重组人活性凝血因子Ⅶ联合糖皮质激素治疗DAH的报道，但疗效方面并无明显优势;此外还有一些关于间充质干细胞移植治疗DAH的新型方法，但疗效同样有待进一步大规模对照。而我国则主要以上述四种治疗方案为主，部分大咯血合并窒息、呼吸功能衰竭时可辅以有创呼吸机辅助通气。该例患者最终治疗失败可能与病情进展过快、拒绝使用环磷酰胺冲击等因素相关。

参考文献

[1] 谭婷，何英.急性狼疮性肺炎的治疗概述[J].中国中医急症，2016，25（05）：858-859+867.

[2] 沈敏，王玉，曾学军，范洪伟，许文兵，唐福林.系统性红斑狼疮合并弥漫肺泡出血病例分析[J].基础医学与临床，2007（04）：457-461.

[3] 吴海竞，陆前进.系统性红斑狼疮发病机制的研究进展[J].皮肤科学通报，2018，35（03）：249-257+235.

[4] 詹宇威，凌光辉.SLE合并弥漫性肺泡出血3例临床分析并文献复习[J].新医学2019，50（03）：211-215.

[5] 黄子宸，王荷郡，赵铖，郑乐婷，文静，陈战瑞，雷玲.系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血34例临床分析[J].实用医学杂志，2018，34（01）：100-102+106.