不同亚低温时间窗治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察

黄 珂，王团美，刘 君

（长沙市中心医院新生儿科，长沙 410000）

新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是导致新生儿期死亡和儿童期神经发育异常的主要原因。亚低温已被证实是治疗HIE的有效手段，可提高患儿存活率并改善远期预后［1-3］。目前认为缺氧缺血脑损伤后6小时亚低温治疗的最佳时间，然而临床上多数患儿入院时已超出脑损伤后6 h时间窗，如果6 h后仍可进行亚低温治疗且有效，将会使更多的患儿受益。本研究以足月HIE患儿为研究对象，通过治疗前后振幅整合脑电图（aEEG）改变和NBNA变化，探讨发病后不同时间开始亚低温治疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月～2019年12月在长沙市中心医院诊断新生儿缺氧缺血性脑病且符合条件的36例新生儿作为研究对象；根据予以全身亚低温治疗的起始时间是否超过6h，分为6h内组（对照组）19例及6～12h（治疗组）17例。两组患儿家属均签署亚低温知情同意书后予以全身亚低温治疗。本研究经长沙市中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入标准（1）符合中华医学会儿科学分会修订的《新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准》［4］：胎龄≥36周和出生体重≥2500g，并且同时存在下列情况：①有胎儿宫内窘迫的证据；②有新生儿窒息的证据；③有新生儿HIE或aEEG脑功能监测异常的证据。aEEG脑功能监测异常的证据，至少描计20分钟并存在以下任意1项，①严重异常：上边界电压≤10µV；②中度异常：上边界电压＞10µV和下边界电压＜5µV；③惊厥。（2）出生不超过12小时。

1.3 排除标准生后12h以后；初始振幅整合脑电图（aEEG）监测正常；存在严重的先天性畸形，特别是复杂青紫型先天性心脏病，复杂神经系统畸形，存在21、13或l8-三体等染色体异常；颅脑创伤或中、重度颅内出血；全身性先天性病毒或细菌感染；临床有自发性出血倾向或PLT＜50×109/L。

1.4 退出标准低血压（MAP＜30mmHg，经扩容、多巴胺治疗无效；严重心律失常；持续肺动脉高压导致难以纠正的低氧血症；严重感染（有临床和实验室检查证据者）；血小板减少（＜50×109/L）或有明显的出血倾向；少尿（＜0.5mL/kg.h，至少持续24小时），进行性加重的氮质血症；出现明显的硬肿；家属自动放弃治疗。

1.5 方法

1.5.1 亚低温治疗在常规治疗同时联合全身亚低温治疗：将患儿置于远红外辐射台（关闭电源及温控）采取降温毯辅助降温的方法，安置好肛温探测仪，连接好各仪器设备后，启动亚低温治疗仪器，在1～2小时内快速将肛温降至目的肛温33.5℃～34℃；72h 后开启远红外辐射台进行复温，使肛温升高 0.5℃ /h，直至正常体温；期间动态监测记录患儿的体温变化、监测患儿的神经系统症状、监测血压、心率、经皮血氧饱和度，每天实验室检测血气分析、血糖、 肝肾功能、凝血五项。

1.5.2 评价标准对两组患儿分别行亚低温治疗前20分钟、亚低温72小时后、生后7d 行振幅整合脑电图（aEEG）检查，生后7d、28d 行新生儿行为神经测定（NBNA）评分进行神经行为发育评价。aEEG采用美国NicoletOne Monito脑功能监护仪进行8导联监测记录，记录时间持续至亚低温治疗72小时后结束。aEEG检查使用徐文慧［5］等改良的aEEG评分（见表1），从aEEG的连续性、睡眠-觉醒周期（SWC）及痫性放电（SA）三方面进行赋值评分，并进行改良aEEG评分总分值，分值范围为3～12分，分值越低，提示脑损伤越重进行评估；NBNA 评分 37 分为正常，23～36分为轻度行为异常，12～22 分为中度行为异常，＜12分为重度行为异常。

表1 改良aEEG评分

1.6 统计学方法使用 SPSS 23.0统计软件进行统计学分析，计量资料使用均数±标准差来表示，两两比较使用独立样本的t检验；两个以上样本均数的比较用方差分析；计数资料用卡方检验。P＜0.05 即差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料表2显示，两组新生儿临床分型均以中重度脑病为主，出生胎龄、体重、性别、Apgar评分、危重症评分（SNAPPE-Ⅱ）、脐动脉血气pH值、BE值的绝度值经统计学检验差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组HIE患儿的aEEG分值变化比较两组HIE患儿分别在亚低温治疗前20分钟、治疗72小时及生后7天等3组时间段的aEEG分值无显著性差异，无统计学意义（P＞0.05）；同时两组的三次测量时间段间的aEEG分值均存在显著性差异，且亚低温治疗72h及生后7d的aEEG分值均较前明显升高，有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组HIE患儿治疗前临床资料比较

表3 HIE患儿aEEG分值变化比较

2.3 两组HIE患儿成熟SWC出现的时间比较治疗组（6～12h组）HIE患儿成熟SWC出现的时间段较对照组有显著性延迟，其差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 HIE患儿两组成熟SWC出现的时间比较

2.4 两组HIE患儿的NBNA评分比较两组间患儿分别在生后7d和28d的NBNA评分差别无统计学意义（P＞0.05）；两组HIE患儿在生后28d的NBNA评分较生后7d的NBNA评分均有明显升高，其差别有统计学意义（P＜0.05）。

表 5 两组NBNA评分比较

3 讨论

新生儿HIE病因复杂，是多种发病机制相互交互的结果，其中能量衰竭被认为是重要的发病机制，脑缺氧缺血后会出现随时间发展的“瀑布”式生化级联反应，引起或加重最终神经元死亡。缺氧发生的程度越严重，缺氧后持续的时间越长，神经元细胞的坏死更突出。6～12 h后出现继发性能量衰竭，避免或减轻继发性能量衰竭的发生是保护脑细胞的重要环节，此阶段是HIE的黄金治疗时间窗。

目前国内外的相关文献及临床实践多集中在原发损伤6 h内加用亚低温治疗具有近期及远期的神经保护作用［6-7］，但实际临床上因各种因素错过亚低温最佳治疗时间窗的患儿亦不在少数，这类患儿也应有治疗机会。Gancia和Pomero［8］提出，应该重新定义录入标准以使更多的患儿受益。亚低温的延迟治疗在临床上具有一定的可行依据，而延迟性亚低温的疗效，已有少数的动物实验研究提示其亦具有一定程度的减轻脑损害作用。

本研究基于临床收治病人的特殊性，选择了在潜伏期（生后6h内）、二次损伤初期（生后6～12h）的中重度HIE患儿实施全身亚低温治疗，在亚低温治疗期间，两组患儿均未发现严重的心律失常、低血压及血糖和凝血功能异常等。研究结果表明，两组HIE患儿各自在亚低温治疗前20分钟、治疗72小时及生后7天三次不同时间段测量所得的改良aEEG分值间均存在显著性差异，且亚低温治疗72h及生后7d的aEEG分值均较前明显升高；且与7d的NBNA评分比较，两组患儿在28d的NBNA评分均有显著升高。以上结果均提示生后6h内或生后6～12h行亚低温治疗，对HIE 患儿均具有同等程度地改善脑神经功能的作用。Laptook AR［9］的一个大型多中心临床试验也表明：在HI后6～24h启动亚低温治疗，可降低76%的HIE患儿的死亡或残疾风险比，同时其随访结果提示在HIE患儿18～22个月，其死亡或中度-重度残疾的绝对风险降低1%～2%，虽下降幅度微小，但考虑到HIE不良预后的严重性，死亡或中度-重度残疾的绝对风险降低1%～2%亦可能为临床所重视。本研究这一结果与以上3项的研究结果一致，提示延迟性亚低温治疗HIE亦有脑保护功能。同时在对亚低温治疗HIE患儿aEEG中的SWC恢复时间进行比较发现，治疗组（6～12h组）HIE患儿成熟SWC出现的时间段较对照组有显著性延迟，提示低温的有效性随着HI事件后时间的增加而降低，而在HIE中SWC的出现或成熟化常常提示相对预后良好［10-12］，因此说明亚低温越早开始对脑损伤恢复越有利。

综上所述，全身亚低温治疗HIE是安全可行、有效的，对HIE患儿在不同时间窗下（生后6h内、生后6～12h）行亚低温治疗，均有一定程度的改善脑神经功作用，但越早治疗疗效越佳。