神经重症急性期患者深静脉血栓形成因素分析

苗 旺 张书语 郭俊爽 申楠楠 任志平 宋丹丹 臧秋玲 崔 璨 滕军放

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)的三大病因包括静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态。神经重症患者包括重症缺血性脑血管病、出血性脑血管病、脑外伤、中枢神经系统感染和免疫性疾病、周围神经肌肉疾病等危重患者，患者急性期血液往往处于高凝状态[1-3]，并且大多数患者存在意识障碍、肢体运动功能障碍、长期卧床，镇痛镇静等导致血流缓慢的因素，大大增加患者DVT的发生率。DVT是导致院内患者非预期死亡的潜在因素，严重影响重症患者预后[4]。发生DVT时，对于缺血性脑血管病，中枢神经系统感染、免疫性疾病抗凝治疗与原有治疗原则冲突不大，但对出血性脑血管病和脑外伤患者，既要警惕再出血又要抗凝，给临床治疗带来很大的挑战和困难[5]。因此分析DVT的相关因素，寻找预测指标对DVT的防治具有积极的意义。

研究表明D-二聚体是DVT的可靠预测指标，可用于急性DVT的筛查、特殊情况下DVT的诊断、疗效评估[6]。但D-二聚体检查的敏感性较高、特异性差。血栓弹力图(thromboelastography，TEG)反映的是机体血液整体的凝结状态和纤溶状态，包括凝血因子功能、纤维蛋白原功能、血小板功能和纤溶系统功能，在评价患者凝血状态方面较传统的凝血功能检查具有一定的优势。DVT诊断的“金标准”是静脉血管造影，但具有有创性、缺乏血流动力学信息、缺乏预测性的特点，使其在昏迷、呼吸机辅助呼吸、多种监护设备动态监测的神经重症患者中的应用受到很大的限制。彩色B超具有无创性，可以检测血流动力学变化，敏感性和准确性高，尤其是可于床旁重复检查的优点，使其成为神经重症患者DVT诊断的主要检查方法，尤其对无症状性血栓的发现尤为重要。

本文结合传统的凝血功能检测、血栓弹力图、昏迷评分、瘫痪、手术等因素，回顾性分析神经重症患者DVT的相关因素，为临床DVT的防治提供参考。

1 资料与方法

1．1研究对象纳入2018-07―2019-12在郑州大学第一附属医院神经重症急性期住院治疗的患者。纳入标准：(1)发病1周内入院；(2)研究所需TEG、生化、彩超等资料完善者；(3)住院时间>3 d；(4)年龄>18岁。排除标准：(1)入院前有下肢静脉血栓、静脉窦血栓等血栓病史者；(2)住院时间短，相关资料不完善者；(3)入院前长期使用抗凝药物等影响患者凝血功能药物者；(4)有血液系统疾病；(5)有严重肝肾疾病；(6)有恶性肿瘤病史者。

1．2资料收集和分组筛查郑州大学第一附属医院病例数据库，由经统一培训的4名神经重症主治医生详细记录所有患者年龄、性别、临床诊断、既往史、是否瘫痪、是否手术、GCS评分，住院期间血栓弹力图、凝血功能、血小板计数、降钙素原、同型半胱氨酸结果，以及患者下肢深静脉彩超等检查结果。并由另1名主治医师进行质量控制。诊断DVT标准为彩超结果示静脉管腔内血流信号充盈缺损，呈实性回声，管腔不能被压扁，血流频谱失去期相性改变，乏氏反应减弱或消失，挤压远端肢体血流增强小时或减弱。根据床旁彩色B超结果，分为DVT组和无DVT组；组间进行患者基础和临床资料、生化结果、TEG等各项指标比较。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准，伦理号为(2020-KY-075)，免除签署患者或家属知情同意书。

2 结果

2．1DVT发生率、部位及分组结果符合入组标准的急性期住院患者共2 217例，排除因住院时间短、未取得家属同意等原因，2031(91.61%)例患者行四肢床旁彩色B超检查，其中发生DVT患者516例，神经重症患者总体DVT发生率为25.41%。

临床基本特征、血液生化指标、TEG和四肢血管彩超结果均完善，符合入组和排除标准的患者284例，其中DVT患者120例，无DVT患者164例。DVT组中无症状性DVT 109例(90.83%)，症状性DVT 11例(9.17%)；无症状性DVT包括肌间DVT 103例，肌间合并非肌间DVT 3例，非肌间DVT 3例。

2．2神经重症急性期患者DVT组和无DVT组各项指标比较将284例患者根据是否存在下肢深静脉血栓分为DVT组和无DVT组。与无DVT组相比，DVT组患者年龄较大，TEG-R值减小，TEG-K值减小，APTT缩短，D-二聚体增高，纤维蛋白降解产物(Fibrinogen degradation products，FDP)升高，差异均具有统计学意义(P<0.05)。患者性别、血小板数目，血小板功能等其他主要因素2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。 见表1。

表1 神经重症急性期患者深静脉血栓形成和无深静脉血栓形成各项指标比较

3 讨论

本研究表明神经重症DVT发生率高(25.41%)，多以无症状性的肌间静脉血栓为主；患者年龄相对较大，凝血因子功能增强，纤维蛋白(原)功能增强，原发性和继发性纤溶系统激活。

神经重症患者的特点：(1)多为缺血性或出血性患者，本身存在脑血管病变；(2)患者存在原有或继发的凝血功能异常[1，7-9]；(3)多数存在昏迷等意识障碍，导致肢体主动活动减少；(4)急性期因重症疾病的病理生理要求，多数患者需要进行抗交感风暴和脑功能保护的镇痛镇静治疗[10-14]；(5)患者为中枢神经系统感染性疾病，或因抵抗力和免疫力低下，长期应用呼吸机辅助呼吸，感染发生率高；(6)年龄较大；(7)需要进行对血管和组织损伤的有创性操作多；(8)部分患者血流动力学不稳，低血容量或血流缓慢；(9)中枢或周围性呼吸功能受损，或代谢紊乱造成呼吸性或代谢性酸中毒等。急性期病理生理、免疫变化及治疗和操作等多方面的特点、不同程度的演化为DVT的三大原因(静脉壁损伤、血流缓慢和血液高凝状态)，导致DVT的发生率增高。另外，随着神经重症学的发展，床旁血管彩超动态监测意识和技术的提高、临床的开展，无症状性DVT发现的概率也明显增加。这些可能是本研究神经重症患者DVT发生率高的原因。

既往研究表明老年患者发生DVT的概率较高[15]，本研究显示神经重症DVT组患者年龄较未形成DVT组年龄偏大。可能高龄患者往往伴有高血压、糖尿病、高血脂等血管损害因素，血管存在基础病变。老年患者机体机能下降，日常活动和运动的能力较年轻者低下，代谢相对较低，血流缓慢[16-17]。入住神经重症的疾病往往是脑血管病，由于缺血性脑血管病的病理生理大多为高凝状态；或出血性脑部疾病，机体为防止再出血而自我调节为急性期高凝状态[4，13]；这些因素导致DVT形成的三大原因较为明显。

TEG-R值和APTT反映的是凝血因子功能的指标，APTT是常规凝血检查中内源性凝血途径指标，本研究显示DVT组APTT缩短，提示内源性途径激活的程度较未DVT组明显。但2组数值均在正常值范围内，影响了其在临床上的实用指导价值，医师很难根据处于正常值的APTT做出凝血功能亢进的高凝状态判断。而DVT组反映凝血因子总体功能的TEG-R值减小，提示机体凝血因子总体功能(包括了内源性和外源性途径)增强，且低于正常值范围，临床实用指导意义更强。既往研究也表明，在动脉性蛛网膜下腔出血患者急性期，TEG-R值在是否DVT中具有预测价值，且传统凝血功能检查指标无临床意义，表明了TEG-R在神经重症患者DVT中的价值。TEG-K值反映纤维蛋白的功能，本研究显示DVT组患者TEG-K小于未DVT组，提示DVT组患者的纤维蛋白功能增强。静脉血栓形成的条件和动脉血栓不同，主要发生在血流缓慢且有静脉瓣的下肢静脉血管，其机制是损害导致凝血启动，激活凝血级联，使得纤维蛋白聚集形成血栓骨架，血小板和大量的红细胞等充填其中形成红色血栓，多与血流缓慢、引流不畅及血液高凝状态有关。神经重症DVT组患者TEG-R值，TEG-K值均减小提示患者凝血因子和纤维蛋白的功能均增强，血液处于高凝状态。这种高凝状体导致DVT的形成。

DVT组患者FDP和D-二聚体升高提示纤溶系统功能激活或亢进。研究表明D二聚体升高是急性脑出血患者ICU期间发生下肢DVT的危险因素[18]。骨折患者围手术期DVT多发生于伤后3～6 d和术后3 d内，且与D-二聚体浓度正相关。说明了D-二聚体在DVT预测中的作用。但FDP和D-二聚体是机体纤溶系统功能指标，FDP代表原发性纤溶，D二聚体代表继发性纤溶。血管损害时，机体通过增强凝血因子和纤维蛋白的功能等来使血液处于保护性高凝状态，防止出血继续增大或再出血；同时机体对血栓形成的反馈调节，对超过保护性需求而形成过多的血栓，通过纤溶系统将其降解，降解产物为D-二聚体和FDP[19]。理论上讲，两者的升高往往提示血栓已经形成，将其作为DVT的预测指标存在滞后性和欠妥。平时要加强神经重症患者床旁四肢超声筛查频次，及时发现DVT，而不是机体已经处在对多余血栓的纤溶激活和降解阶段，根据FDP，D-二聚体来预测DVT。这将又利用临床早期干预策略的制定和把握有利时机。

本研究为单中心回顾性研究，样本量较小；影响神经重症患者急性期DVT形成的因素复杂[19]；疾病类型不同，其病理机制不同，对急性期血液凝结状态的影响也不同[20]，因此需要更大样本，分不同疾病种类进行研究。同一类疾病急性期的不同时段，患者的凝血状态也处于动态演进的过程中，同一种因素在不同时段起的作用不同[19-22]，因此需要依据不同时段来分析DVT不同的危险因素。尚需进行多中心、大样本、前瞻性深入研究，为临床提供操作性强的指标来指导神经重症临床实践。最理想的方法是在血液处于超出保护性高凝状态时，及时给予纠正，防止其过度形成血栓。

神经重症患者深静脉的发生率高达1/4，主要为无症状性肌间静脉血栓；患者凝血因子功能增强或亢进，纤维蛋白功能增强患者易DVT，FDP、D-二聚体升高可能提示患者血栓形成，需要结合B超结果分析，及时治疗。