191例住院非瓣膜性心房颤动患者利伐沙班应用情况调查与分析Δ

谢 诚，吕玲燕，杭永付，朱建国#

(1.苏州大学附属第一医院药学部，江苏 苏州 215006； 2.江阴市人民医院药学部，江苏 江阴 214400)

利伐沙班主要用于预防择期膝髋关节置换术患者和具有1种或多种危险因素的非瓣膜性心房颤动(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)患者静脉血栓栓塞性事件的发生及降低深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)患者复发和肺栓塞的风险[1-3]。ROCKET-AF研究结果显示，在降低NVAF患者卒中和非中枢神经系统全身栓塞事件的发生风险方面，利伐沙班不劣于甚至优于华法林，且具有更好的安全性[4]。随后的PIONEER AF-PCI研究结果显示，对于合并急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)和接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的NVAF患者，在与抗血小板联合抗拴治疗时，利伐沙班的出血风险明显低于华法林，且疗效无显著性差异[5]。鉴于利伐沙班具有起效迅速、疗效可预测、无须常规凝血监测和调整剂量等优势，目前无论是使用患者数还是药品消耗金额占比均明显高于其他新型口服抗凝血药(new oral anticoagulant，NOAC)[6-7]。本研究对苏州大学附属第一医院(以下简称“我院”)心血管内科住院NVAF患者利伐沙班的使用情况进行统计分析，以期为合理使用该药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过医院信息系统，调取2018年8月至2019年12月入住我院心血管内科使用利伐沙班的NVAF患者。

1.2 方法

查看患者电子病历，采集下列信息：(1)基本情况，包括性别、年龄、体重及临床诊断等；(2)利伐沙班使用情况，包括用法与用量、联合用药以及与其他抗凝血药之间的转换等；(3)实验室检查情况，包括肝肾功能、血小板及凝血常规检查等；(4)临床疗效；(5)药品不良反应/事件。

1.3 评价标准

结合利伐沙班药品说明书、《利伐沙班临床应用中国专家建议——非瓣膜病心房颤动卒中预防分册》[8]和《心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018》[1]，对患者住院期间利伐沙班的临床应用进行合理性评价。(1)适应证：CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性或≥2分的女性，且无抗凝禁忌证。(2)禁忌证：活动性出血；中重度肝损伤(Child-Pugh分级为B、C级)；肌酐清除率(CrCl)<15 ml/min；血小板计数<20×109/L。(3)用法与用量：①常规为20 mg，1日1次，对于高龄(≥75岁)、低体重(≤50 kg)、CrCl<50 ml/min及HAS-BLED评分≥3分的患者可酌情调整为15 mg，1日1次；②与阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)联合应用时应给予2.5 mg，1日2次，与阿司匹林或氯吡格雷单药抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)联合应用时应给予15 mg，1日1次。(4)与其他抗凝血药之间的转换：①从维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)转换为利伐沙班时，应先停用VKA，当国际标准化比值(INR)≤3.0时开始利伐沙班治疗；②从利伐沙班转换为VKA时，应先联合应用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0时停用利伐沙班；③从非口服抗凝血药转换为利伐沙班时，应在下一次预定给药时停用非口服抗凝血药，并于0～2 h前开始服用利伐沙班；④从利伐沙班转换为非口服抗凝血药时，应在利伐沙班下一次预定给药时给予首剂非口服抗凝血药。(5)临床疗效：住院期间未发生血栓栓塞性事件为有效，反之即为无效。(6)药品不良反应/事件：包括出血、胃肠道反应等症状和血小板计数、凝血功能及肝肾功能等指标异常。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 患者基本情况

2018年8月至2019年12月我院心血管内科共有191例住院NVAF患者使用了利伐沙班，其中15例(占7.85%)合并稳定型冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)，34例(占17.80%)合并ACS/PCI；男性患者109例(占57.07%)，女性患者82例(占42.93%)；年龄32～96岁，平均(70.83±11.16)岁，其中>75岁的患者61例(占31.94%)；体重32.5～113 kg，平均(67.14±13.32) kg，其中≤50 kg的患者8例(占4.19%)；CrCl 17.2～179.79 ml/min，平均(69.34±29.23) ml/min，其中<50 ml/min的患者24例(占12.57%)。

2.2 利伐沙班使用情况

2.2.1 适应证与禁忌证：191例患者中，177例(占92.67%)存在抗凝治疗适应证，其中CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性患者和≥2分的女性患者分别为98例(51.31%)和79例(41.36%)；12例(占6.28%)存在禁忌证，均为中重度肝损伤。

2.2.2 用法、用量与联合用药：191例患者中，给药剂量不足的有93例(占48.69%)，主要表现为利伐沙班的日剂量<15 mg；给药剂量过大的有9例(占4.71%)，主要表现为合并ACS/PCI患者在DAPT的基础上联合应用利伐沙班的日剂量>5 mg；给药频次不合理的有13例(占6.81%)，主要表现为联合SAPT时利伐沙班1日2次给药和联合DAPT时利伐沙班1日1次给药，见表1。

表1 191例NVAF患者利伐沙班的用法、用量与联合用药情况Tab 1 Usage, dosage and drug combination of rivaroxaban in 191 patients with non-valvular atrial fibrillation

2.2.3 与其他抗凝血药之间的转换：91例(占总病例数的47.64%)存在利伐沙班与其他抗凝血药之间的转换，其中，从华法林转换为利伐沙班的有6例(占6.59%)，转换均合理；从利伐沙班转换为非口服抗凝血药的有1例(占1.10%)，转换合理；从非口服抗凝血药转换为利伐沙班的有84例(占92.31%)，20例(占21.98%)转换不合理，其中16例(17.58%)表现为超过下一次预定给药时间后才开始使用利伐沙班，另4例(占4.40%)为同时使用非口服抗凝血药和利伐沙班。

2.3 临床疗效评价与药品不良反应/事件

所有患者在住院期间均未发生血栓栓塞性事件、出血、胃肠道反应和血小板计数、凝血功能及肝肾功能等指标异常。

3 讨论

NVAF是卒中的独立危险因素，规范的抗凝治疗包括华法林和NOAC，可明显改善NVAF患者的预后[9]。虽然近期发表的荟萃分析结果显示，不同的NOAC在预防血栓栓塞和出血事件的发生率方面有所差异，但一致表明NOAC优于华法林[10-12]。2019年，美国心脏病协会、美国心脏病学会和美国心律学会发布的《2019心房颤动患者管理指南》[13]也明确指出，与华法林相比，服用NOAC的NVAF患者发生卒中或系统性栓塞的联合终点至少是非劣效的；当与出血风险相结合时，NOAC则被推荐作为一线治疗方案。

利伐沙班为全球首个口服的直接Ⅹa因子抑制剂，也是现阶段我国获批临床适应证最多的NOAC。对于不同的适应证和特殊人群，利伐沙班的用法、用量存在较大差异。目前，国内针对利伐沙班临床应用调查与分析的文献报道仍较少[14-17]。杜晓明等[17]报道，该院利伐沙班的不合理使用率为27.14%，以“剂量不足”和“疗程不足”为主要原因，其中“剂量不足”多发生于治疗DVT和预防NVAF发生脑卒中的患者中，而“疗程不足”则多发生于骨科和恶性肿瘤术后预防静脉血栓栓塞性疾病的患者中。本研究结果显示，针对NVAF患者的所有利伐沙班不合理用药中，以给药剂量不足最为常见(占48.69%)，可能与患者平均年龄约70岁故临床担心出血风险增加有关。

GARFIELD研究结果显示，我国NVAF患者中，合并冠心病患者所占比例为32.4%，其中合并ACS患者所占比例为13.4%[18]。对于上述患者，其不良事件的发生风险将较单一疾病患者显著增加，尤其是当合并ACS时，其住院期间死亡率将升高5倍。由于NVAF和冠心病的血栓形成机制不同，故上述患者的抗栓治疗方案也更为复杂。ATLAS ACS-TIMI 46研究中，3 491例新近发生ACS的患者被随机分为对照组和不同剂量(5～20 mg/d)利伐沙班组，利伐沙班的每一剂量分为1日1次和1日2次给药，结果发现，利伐沙班2.5 mg，1日2次组患者的死亡、心肌梗死和脑卒中的复合终点显著减少，出血风险最低[19]。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究中，15 526例近期发生ACS的患者被随机分为对照组，利伐沙班2.5 mg，1日2次组和利伐沙班5 mg，1日2次组，结果同样显示，利伐沙班2.5 mg，1日2次组患者有着更低的死亡率和出血发生率，且提供了更好的受益风险比[20]。基于此，随后的PIONEER AF-PCI研究奠定了目前NVAF合并ACS和PCI患者的抗栓治疗方案[5]。本研究结果显示，NVAF合并ACS/PCI患者的用药方案存在的问题较多，主要表现为联合SAPT时利伐沙班剂量不足且1日2次给药和联合DAPT时利伐沙班剂量过大且1日1次给药。

综上所述，我院心血管内科住院NVAF患者利伐沙班的临床应用现状与相关要求仍存在一定差距，以给药剂量不足最为常见，而合并冠心病患者的不合理用药情况更为复杂。造成上述现象的原因可能是由于利伐沙班不同临床适应证的给药方案各不相同且其存在多种规格；同时，使用利伐沙班的患者年龄普遍偏高，而部分临床医师的用药经验又相对较少。基于此，药师应及时掌握和更新该类患者的抗栓药物治疗方案，同时加强与医师的沟通，参与患者的治疗药物管理，进一步规范利伐沙班的临床应用。