LAM和ADV长期联合后转换为替诺夫韦治疗乙型肝炎肝硬化患者疗效及其对肾功能的影响*

陆长春，丁敏侠，段作斌，蔺咏梅

肝硬化在全球患病率均较高，以男性居多。在我国，约30%患者为乙型肝炎病毒(HBV)感染诱发，其中2%～5%将进展为肝癌[1，2]。近年来，拉米夫定(LAM)和阿德福韦酯(ADV)在乙型肝炎肝硬化治疗中被应用广泛，并取得一定的疗效。然而，LAM耐药率高，不利于病情的长期改善[3-5]。ADV则存在潜在的肾毒性，起效慢，其单独使用受限[6，7]。有研究发现替诺夫韦对HBV复制有强大的抑制作用，耐药率低，被推荐为一线治疗用药[8]。本研究旨在分析长期联合应用LAM和ADV后转换为替诺夫韦治疗乙型肝炎肝硬化患者的疗效及其对肾功能的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2015年2月～2018年2月我科收治的乙型肝炎肝硬化患者130例，男75例，女55例；年龄27～64岁，平均年龄为(48.8±12.5)岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南的标准，其中Child-Pugh B级97例，C级33例。纳入患者均经过LAM联合ADV治疗至少5年以上(5～8年)。排除标准：(1)因丙型肝炎、自身免疫性肝炎、药物等因素所致的肝硬化；(2)心、肺等脏器严重损害；(3)肾功能不全；(4)HBV相关性肾炎；(5)有酗酒史；(6)伴有神经系统疾病。本研究经我院医学伦理学委员会审核通过，患者及其家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将患者分成两组。在对照组，继续接受LAM联合ADV治疗，其中LAM(福建广生堂药业，国药准字H20113025)和ADV(北京双鹭药业，国药准字H20100023)均常规量应用；在观察组，给予替诺夫韦300 mg口服，1次/d。两组均观察12个月。

1.3 检测 采用实时荧光定量PCR仪(美国ABI，QuantStudio 3)测定血清HBV DNA(赛默飞世尔)；采用电化学发光免疫法检测血清25-羟维生素[25-(OH)D3]水平(默沙克生物)；使用流式细胞仪(贝克曼库尔特)测定辅助性T细胞17(Th17)和调节性T细胞(Treg)百分比，并计算Th17/Treg比值；使用全自动生化分析仪(库贝尔，iMagic-E7)测定血清肌酐(Cr)、尿素(Urea)、白蛋白(ALB)，计算估算的肾小球滤过率(eGFR)，另记录Child评分及国际标准化比值(INR)。

2 结果

2.1 两组疗效情况 治疗后，观察组血清HBV DNA和Child评分显著低于对照组(P<0.05，表1)。

表1 两组血清病毒和肝功能指标比较

2.2 两组血和血清指标比较 治疗前，两组血清25-(OH)D3、外周血Th17细胞、Treg细胞和Th17/Treg细胞比值比较无显著性差异(P>0.05)；在治疗12个月末，观察组血清25-(OH)D3水平、外周血Th17细胞和Treg细胞百分比显著高于对照组，而Th17/Treg细胞比值显著低于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血和血清指标比较

2.3 两组肾功能指标比较 治疗前，两组血清Cr、Urea和eGFR比较无显著性差异(P>0.05)；在治疗12个月末，观察组血清Cr和Urea水平显著低于，而eGFR显著高于对照组(P<0.05，表3)。

表3 两组肾功能指标比较

3 讨论

本研究显示，与长期应用LAM联合ADV治疗相比，乙型肝炎肝硬化患者中途转换为替诺夫韦治疗，能显著降低HBV DNA和Child评分，表明单用替诺夫韦继续治疗的疗效更显著。LAM属于核苷酸类似物，已有研究证实其对HBV有抑制作用，有利于肝功能改善[9，10]。然而，长期使用该药治疗可导致乙型肝炎病毒发生基因突变[11]，这种基因突变可发生于抗病毒干预6个月后，且随着治疗时间的延长，其耐药性也明显增加[12，13]。另有研究针对乙型肝炎肝硬化患者给予拉米夫定治疗，结果提示12个月后耐药率达12%，24个月后耐药率达38%，48个月后耐药率高达66%，导致疗效差[14]。当出现耐药突变后，抗病毒药物作用削弱，可导致病毒反弹，加重病情。由此可见，拉米夫定可能因耐药率高导致患者病情加重。ADV对LAM耐药株有抑制作用，临床通常将ADV与LAM联用，对HBV进行挽救治疗[15，16]。但ADV也有不足，例如其抗病毒功能较弱，还具有潜在的肾毒性，可能造成肾损害，不宜长期应用[17-19]。在本研究，观察组中途改用替诺夫韦治疗取得了较理想的效果。替诺夫韦是鸟嘌呤核苷类似物，既往研究发现它对HBV野生株具有非常强的抑制作用，患者耐受性良好[20]。

硬化可导致患者免疫功能处于紊乱状态，可能削弱抗病毒治疗的疗效。本研究通过分析两组外周血免疫细胞功能，发现两组治疗3个月和6个月外周血25-(OH)D3、Th17、Treg和Th17/Treg细胞比值比较无显著性差异，而在治疗12个月时，观察组免疫功能指标较对照组改善更显著，提示替诺夫韦的应用能进一步改善乙型肝炎肝硬化者的免疫功能。我们分析原因可能在于替诺夫韦的抗病毒作用强，耐药率低，能更好地抑制HBV复制，从而减轻肝组织炎症，改善机体免疫功能。我们发现两组治疗早期肾功能指标比较无显著差异，而在治疗12个月后，对照组出现轻度肾损害，具体表现为血清Cr和Urea增高，eGFR下降，主要与ADV存在潜在的肾毒性有关。替诺夫韦治疗安全性高，未见患者出现肾损害表现。

替诺夫韦酯经口服后能迅速被吸收，并通过降解反应变为活性物质替诺夫韦，主要在肾小管主动转运和经肾小球过滤排泄，约70%～80%通过尿液排出，临床推荐剂量为每日300 mg。研究表明针对LAM耐药的患者而言，采用替诺夫韦予以继续治疗能取得更显著的效果，且通常无需联合用药，单一给药即可。值得注意的是，患者采用替诺夫韦治疗后，还需密切监测其不良反应情况，并间隔3个月测定一次病毒学应答指标。既往有研究提示替诺夫韦常见不良反应包括腹部不适、乳酸酸中毒、恶心、呕吐等，长期使用则可能引起肾损害，导致肾小管细胞损害加重，严重情况下可导致肾小球滤过率降低，或者演变成肾衰竭。本研究未观察到替诺夫韦的不良反应。