多烯磷脂酰胆碱联合双环醇治疗胃癌化疗导致的药物性肝损伤患者疗效及其对血清细胞因子和氧化应激指标水平的影响*

吴 杰，谢丽响，修 金

目前，临床医生多采用术后化疗手段控制胃癌患者病情，但由于使用的化疗药物剂量较大，容易对患者造成食欲不振、恶心、脱发等一系列严重不良反应[1,2]。国内有关文献[3]报道，胃癌患者接受化疗后出现肝损伤的几率较大，常导致化疗无法正常进行，严重影响治疗效果。据有关研究[4]显示，多烯磷脂酰胆碱注射液可应用于药物性肝损伤，但该药长期使用会导致患者胃肠功能紊乱，不利于肝细胞功能发挥，影响预后。因此，选择一种合理有效的药物以预防胃癌化疗所致的肝损伤具有十分重要的意义。临床研究[5]发现，双环醇片口服能在一定程度上减轻化疗药物引起的肝损伤，可保证化疗的进行，且该药对患者造成的副作用较少。本研究探讨了应用多烯磷脂酰胆碱联合双环醇治疗胃癌化疗所致的肝损伤患者，旨在为临床防治胃癌化疗所致的肝损伤提供治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2017年5月～2019年5月我院收治的胃癌患者78例，男性50例，女性28例；年龄为25～72岁，平均年龄为(48.76±10.52)岁；病程为1～5个月，平均病程为(3.52±1.32)个月。符合胃癌TNM分期诊断标准[6]，其中Ⅰ期14例，Ⅱ期23例，Ⅲ期20例，Ⅳ期21例。所选患者均行胃癌根治术，术后接受化疗治疗，且符合《药物性肝损伤(DILI)诊治指南》[7]的诊断标准，预计生存期>3个月及以上，对本研究药物不具有过敏史。排除标准：①由其他原因引起的肝损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病或肝癌或存在远处转移；②近期有使用免疫抑制剂治疗、具有出血倾向且凝血功能严重异常；③患有严重的感染性疾病，如肺炎、巨细胞病毒性脑炎、肠道病毒感染；④哺乳期和妊娠期妇女；⑤伴有严重的精神障碍、老年痴呆且拒绝配合治疗。患者及其家属签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审批同意。

1.2 治疗方法 所有患者均接受胃癌根治术，术后3周开始化疗，采用常规化疗方案，即奥沙利铂(重庆泰濠制药有限公司，国药准字H20153233)130 mg/m2静脉滴注3 h，d1，多西他赛(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20174009)75 mg/m2静脉滴注1 h，d1，氟尿嘧啶(沈阳药大雷允上药业有限责任公司，国药准字H21023380)2500 mg/m2加入0.9%氯化钠溶液2000 mL，灌入腹腔后封管，3周为一疗程。治疗后每周检测血生化指标，对出现肝损伤者，立即停止化疗。将肝损伤患者分为两组，给予对照组多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司，国药准字H20057684)10 mg加入5%葡萄糖溶液250ml中静脉滴注，2次/d；观察组在多烯磷脂酰胆碱注射液治疗的基础上，给予双环醇片(北京协和药厂，国药准字H20051712)25 mg口服，3次/d。两组均治疗4周。

1.3 检测指标 使用北京普朗新技术有线公司生产的300A/X全自动生化分析仪检测血生化指标；采用ELISA法检测血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海酶联生物科技有限公司)；分别采用硫代巴比妥酸法和黄嘌呤氧化法检测血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD，南京建成科技有限公司)。

1.4 生存质量评估 采用卡氏功能状态(Karnofsky performance status，KPS)量表评估患者生存质量。KPS量表分值范围为0～100分，得分越低，说明患者生存质量越差。

2 结果

2.1 两组肝功能指标和KPS评分变化的比较 在化疗过程中发现肝损伤患者40例，被随机分为对照组和观察组，接受护肝治疗。在治疗4周末，观察组血清ALT、AST和ALP水平显著低于对照组，而KPS评分显著高于对照组(P<0.05，表1)；联合组肝功能复常率为81.0%，显著高于对照组的63.2%(P<0.05)。

表1 两组肝功能指标和KPS评分比较

2.2 两组血清细胞因子和氧化应激指标水平比较 在治疗4周末，观察组血清TNF-α、IL-6和MDA水平均显著低于，而血清SOD水平显著高于对照组(P<0.05，表2)。

表2 两组血清细胞因子和氧化应激指标水平比较

3 讨论

据世界卫生组织统计的数据显示，药物性肝损伤的发病率约占22.8%，其中化疗药物导致的肝功能异常发生率在1. 4%～8. 1%左右，由抗肿瘤药引起的肝损伤发生率逐渐递增[8，9]。胃癌是化疗敏感的消化系统肿瘤。目前，临床常在胃癌患者根治术后给予全身化疗治疗，但用于化疗药物易导致正常组织细胞损伤和免疫功能抑制，进而造成肝损伤[10-12]。相关研究文献[13]发现，胃癌患者化疗后发生肝损伤，其血清丙氨酸氨基转移酶会呈现升高的趋势。由于化疗药物不良反应的进一步出现，可导致患者出现不同形式的肝功能损害，常表现为肝炎，甚至肝衰竭。本研究发现，在治疗4周末，观察组患者血清ALT、AST和ALP水平显著降低且低于对照组，差异具有统计学意义。因双环醇片作为一种联苯双酯结构类似物，可进入患者肝细胞，并且以完整的分子形式与肝细胞膜相互结合，增加肝细胞膜的完整性和稳定性，恢复受损肝细胞的肝功能和酶活性，并且双环醇片可保护患者肝细胞DNA免受损伤，从而发挥抗肝细胞损伤的作用[14，15]。有研究学者认为，双环醇可清除自由基，保护肝细胞膜，并能通过促进肝细胞蛋白质合成，发挥肝脏保护效应[16]。本研究结果与之相似。应用双环醇片对于肝脏的保护也体现在对抗结核药物所致的肝功能损害患者，并发现双环醇片能在一定程度上减轻药物性肝损伤所致的血清丙氨基氨基转移酶水平升高，恢复肝功能指标水平，说明双环醇片具有很好的保肝治疗效果[17]。

据国外研究[18-20]发现，胃癌患者血清SOD活性和MDA水平能间接反映出氧自由基对肝细胞的损伤程度，并且胃癌患者体内血清细胞因子水平异常升高会增加发生药物性肝损伤的风险。本研究发现，在治疗4周末，观察组患者血清TNF-α、IL-6和MDA水平降低，且明显低于对照组，而血清SOD活性呈升高趋势，且显著高于对照组，分析出现以上结果的原因在于双环醇片对肝脏有着强效的解毒作用，可明显减少胃癌患者肝脏细胞活动过程中对谷胱甘肽和肝糖原的消耗，抑制炎性因子的释放，发挥抗炎效应，从而降低胃癌化疗所致肝损伤患者发生药物性肝损伤的风险。因双环醇片可使肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻，改善了患者由于肝损伤带来的氧化应激反应，使得血清SOD活性增强，而MDA降低，达到保护肝细胞膜的目的。

研究显示，双环醇片在对药物所致肝损伤患者的治疗时，不良反应较少，患者继续治疗的依从性也较好。给予药物性肝损伤患者服用双环醇片后能够明显降低患者肝损伤程度，起到保护肝功能的作用，提高了患者的生存质量。本研究观察组KPS评分和肝功能恢复率显著高于对照组，差异具有统计学意义，说明双环醇片可在一定程度上改善胃癌化疗所致肝损伤患者的生存质量，加快患者肝功能的恢复。

综上所述，应用多烯磷脂酰胆碱联合双环醇治疗胃癌根治术后化疗造成的DILI患者能保护肝功能，完成化疗，可能与减轻了炎症反应和氧化应激，降低了血清细胞因子水平有关。由于胃癌患者手术时肿瘤分期、细胞类型和基础疾病的不同，可能对化疗发应答反应也不同。同时，肝损伤的程度也可能不同。这些因素都可能影响到对药物治疗作用的观察。