非酒精性脂肪性肝炎患者血清成纤维细胞生长因子-21和脂联素水平变化及其临床意义探讨*

陈丽丽，符茂雄，刘正金，方其超，张 茂

流行病学研究[1，2]发现，随着社会经济生活水平的提高和人们生活方式的转变，非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)在全球范围内的发病率呈逐年递增趋势，严重影响患者身体健康及生活质量。目前，对NASH的发病机制尚不清楚。有关文献[3，4]指出，成纤维细胞生长因子-21(fibroblast growth factor 21，FGF21)作为内源性调节物质代谢因子，可由肝脏分泌，参与胰岛素分泌的调控和糖脂代谢。脂联素(adiponectin，APN)作为胰岛素增敏剂，可促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素抑制糖原异生的作用，进而可抑制肝脏的糖生成，是联系代谢紊乱性疾病与心血管疾病的枢纽。相关研究[5]发现，NASH患者胰岛素敏感性降低。本研究探讨了NASH患者血清FGF21和APN水平的变化，以期为临床诊治提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年7月～2019年8月我院就诊的NASH患者41例，男28例，女13例；年龄45～68岁，平均年龄为(56.75±5.01)岁。符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[6]中关于NASH的诊断标准，均经影像学检查显示呈弥漫性脂肪性肝炎，未接受过任何药物治疗。排除标准：由其他原因引起的肝炎，如病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝豆状核变性等；近期进行过放化疗；使用免疫抑制剂、抗生素等药物治疗；凝血功能异常；⑥伴有严重的感染性或血液性疾病；具有严重的过敏史；精神异常；哺乳期和妊娠期妇女。另选择41例同期健康人群作为对照组，男25例，女16例；年龄47～65岁，平均年龄为(55.25±4.01)岁。两组性别和年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有受试者签署知情同意书，本研究经我院医学伦理委员会审核同意开展。

1.2 肝活检 根据肝组织病理学检查结果，将NASH分为轻度、中度和重度。

1.3 临床检测 采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平；采用化学发光法检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平。应用公式计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model insulin resistance，HOMA-IR)指数，即HOMA-IR=(FBG×FINS)/22.5，所用试剂盒均购自美国贝克曼库尔特有限公司；采用ELISA法检测血清FGF21水平；采用放射免疫法检测血清APN水平。

2 结果

2.1 两组血清指标水平比较 NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于，而血清APN和HOMA-IR水平显著低于健康人，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组血清指标比较

2.2 不同程度NASH患者血清指标比较 重度NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于中度组和轻度组，而血清APN和HOMA-IR水平均显著低于中度组和轻度组，差异具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 不同程度NASH患者血清指标比较

2.3 存在与无合并症的NASH患者血清指标比较 本组合并有高血压、糖尿病或/和高脂血症的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于，而血清APN和HOMA-IR水平均显著低于无合并症者，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 有与无合并症的NASH患者血清指标比较

3 讨论

NASH是以弥漫性肝实质细胞脂肪蓄积、变性、坏死以及炎性细胞浸润为特征的一种临床综合征，该病严重威胁我国居民的身体健康[7，8]。研究[9，10]发现，当NASH发生时，患者会出现胰岛素抵抗。FGF21主要在脂肪细胞和肝组织表达，可作为判断NASH发展进程的重要指标。APN作为联系代谢紊乱性疾病与心血管疾病的枢纽，可明显改善患者肝脏和脂肪组织胰岛素抵抗。因此，本研究通过检测血清FGF21和APN及胰岛素抵抗在NASH和同期健康人群的水平变化，以期为临床预防和控制NASH的发生发展提供依据。

多项研究[11-13]报道，NASH的发生与患者肥胖和血脂水平关系密切，主要体现在，多数NASH患者均有不同程度的体质量超标现象，且当NASH发生时，易导致患者体内糖脂代谢出现异常变化。也有学者[14，15]指出，NASH患者会出现胰岛素抵抗等表现，从而可导致患者发生肝源性糖尿病，导致血糖水平异常升高。本研究结果发现，NASH患者FBG和FINS水平均显著高于同期健康人群，HOMA-IR显著低于同期健康人群，分析得出以上结果的原因在于，NASH患者与健康人群相比，其细胞膜上的胰岛素受体敏感性下降，细胞内糖代谢的能力下降，肝细胞脂肪变性，脂肪分解代谢减弱，导致脂肪在NASH患者体内积聚[16-18]，从而使得患者FBG和FINS水平呈现不同程度的升高，HOMA-IR呈现不同程度的下降。

相关文献[19，20]指出，FGF21是一种新近发现的脂肪细胞因子，主要在肝脏和脂肪细胞中表达，可参与NASH患者糖脂代谢及胰岛素分泌调控。当出现NASH时，血清FGF21水平异常升高；APN可反映NASH患者肝脏胰岛素抵抗情况。当NASH发生时，血清APN水平异常降低。本研究结果与上述研究结果相似，NASH患者血清FGF21水平显著高于健康人群，血清APN水平显著低于健康人群，提示当NASH发生时，患者体内血清FGF21水平异常升高，而血清APN水平异常降低。也有学者指出，FGF21参与胰高血糖素诱导的脂肪分解。当NASH发生时，能激活并诱导FGF21在肝脏中的表达，使得FGF21水平在患者血清中异常升高；在出现NASH时，患者体内的腺苷酸活化蛋白激酶受到抑制，导致NASH患者糖脂代谢出现异常，从而抑制葡萄糖利用和脂肪酸氧化，导致脂肪组织异常分泌APN，使其在NASH患者血清水平异常升高。此外，本研究通过比较不同程度病情的NASH患者及合并与未合并高脂血症的NASH患者血清FGF21、APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平发现，重度NASH组患者血清FGF21显著高于中度组和轻度组，血清APN和HOMA-IR水平均显著低于中度组和轻度组，中度组NASH患者血清FGF21水平显著高于轻度组，血清APN及FBG、FINS和HOMA-IR水平均显著低于轻度组，在合并有高血压、糖尿病和高脂血症等疾病的NASH患者血清FGF21、FBG和FINS水平均显著高于未合并者，血清APN和HOMA-IR水平均显著低于未合并者，说明合并有高血压、糖尿病和高脂血症的NASH患者及严重的NASH患者体内血清FGF21水平显著升高，而血清APN和HOMA-IR水平显著降低。分析原因在于合并有高血压、糖尿病和高脂血症等疾病的NASH患者发病时，其肝脏多种酶的生物学活性下降。当患者肝脏多种酶的生物学活性下降时，易导致NASH患者肝细胞出现脂肪变性，肝细胞再生功能受到抑制，使得肝细胞脂代谢减慢，增加了肝脏脂肪的蓄积，导致患者体内血脂水平异常变化，进而出现胰岛素抵抗和糖脂代谢异常，导致患者胰岛素分泌失调及脂肪分解异常，进一步加重病情，故NASH患者体内血清FGF21水平随着疾病严重程度的加重呈升高趋势，而血清APN和HOMA-IR水平呈降低趋势。因此，血清FGF21和APN及胰岛素抵抗水平可作为诊断NASH患者的生物标志物。

综上所述，血清FGF21水平在伴有高脂血症的NASH患者升高，而血清APN和胰岛素抵抗水平降低，且随着疾病严重程度的加重NASH患者血清FGF21水平呈升高趋势，血清APN和胰岛素抵抗水平呈降低趋势。检测NASH患者血清FGF21、 APN和胰岛素抵抗水平，有助于评估患者病情，该结果值得临床进一步研究。