神经系统副肿瘤综合征的临床特征(附1例报告)

孙伟，叶世菲

神经系统副肿瘤综合征(PNS)指某些恶性肿瘤在患者体内，且未转移、无压迫，同时排除感染性或代谢性并发症时，神经系统出现的远隔效应。本病可累及任何部位，包括CNS、周围神经系统、神经肌肉接头及肌肉等[1-2]。PNS是临床少见的恶性肿瘤并发症之一，主要见于肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[3-4]。本文回顾性分析1例表现为头痛的PNS患者的临床资料，结合文献进行分析，以期对早期诊断提供帮助和依据。

1 病例

患者，男，37岁。因“反复头痛3年，再发加重伴发热3 d”于2018年7月15日入住我院。患者2015年10月中旬无明显诱因出现两侧颞部及顶部胀痛，不能自行缓解。病程中持续性低热，体温38 ℃左右。当地医院予以“替硝唑+甘露醇”治疗，症状无明显改善。患者为进一步治疗于2015年11月4日就诊于我院。实验室检查：血常规：白细胞9.7×109/L，中性粒细胞百分比78.8%。腰穿CSF检查(2015-11-05)：压力正常，无色透明，白细胞40×106/L，潘氏试验(+)；蛋白43.70 mg/dl，氯化物123 mmol/L，葡萄糖3.58 mmol/L，腺苷脱氨酶4.5 U/L。肝功能、肾功能、糖脂、电解质、输血前全套、血凝全套、大小便常规未见异常。头颅MRI检查(2015-11-06)示右侧丘脑区及脑干异常信号影，考虑炎性病变可能(图1)。ECG示窦性心律，大致正常ECG。诊断为“病毒性脑炎”，予以更昔洛韦(200 mg静脉滴注，2次/d)抗病毒治疗，琥珀酸氢化可的松(200 mg静脉滴注，1次/d)抗炎等对症治疗。患者头痛症状明显缓解，无发热，出院。3年来，患者头痛(两侧颞部及顶部胀痛)反复发作，一直门诊随诊治疗，主要予以非甾体类抗炎镇痛药对症处理，症状迁延不愈，治疗效果欠佳。患者于2018年7月12日头痛症状加重，以两侧颞部为主，呈持续性胀痛，伴有发热，最高体温39 ℃，无恶心呕吐，无视力下降。2018年7月15日再次以“病毒性脑炎”收住院。患者发病以来焦虑明显、难以入睡，自觉记忆力下降。追问病史，患者既往偶有咳嗽，无咳痰、胸痛、咯血，患者父亲有肺部恶性肿瘤病史。有吸烟史10余年，无饮酒史。入院查体：体温37.8 ℃，神志清楚，精神差，四肢肌力Ⅴ级、肌张力正常，双侧病理征及脑膜刺激征均阴性，余专科查体无异常。实验室检查：腰穿CSF检查(2018-07-16)：压力正常，无色透明，白细胞8×106/L，潘氏试验(+)；蛋白56.33 mg/dl，葡萄糖2.83 mmol/L，氯化物120.9 mmol/L，腺苷脱氨酶4.0 U/L。血常规：白细胞7.5×109/L，中性粒细胞百分比80.2%，淋巴细胞百分比16.0%，嗜酸细胞百分比0.1%。肝功能、肾功能、糖脂电解质、输血前全套、血凝全套、风湿组合、免疫全套、大小便常规无异常。ECG：窦性心动过缓。头颅MRI示双侧丘脑见斑片状稍长T1、稍长T2信号，右侧较明显，T2-Flair、DWI呈稍高信号，边缘模糊，建议增强检查；头颅MRI增强示双侧丘脑低信号(图2)。胸部CT：左肺上叶少许胸膜下肺大泡(图3)。腹部B超：慢性胆囊炎并息肉。患者入院后焦虑明显，且自觉近来记忆力减退，故进行汉密尔顿抑郁量表评分15分(可能轻度抑郁)。初步诊断：病毒性脑炎。予琥珀酸氢化可的松(200 mg静脉滴注1次/d)、更昔洛韦(150 mg静脉滴注 2次/d)等对症处理，头痛未见好转。因患者病情无缓解、焦虑、体质量略有减轻(2 kg左右)，其父有肺部肿瘤家族史，故继续完善相关检查。多肿瘤标志物：CA19-9 53.28 KU/L，CA242 27.65 KU/L，癌胚抗原22.34 ng/ml。胸部CT及腹部B超检查结果正常。PET-CT示左肺上叶(主动脉后方)高代谢结节，考虑恶性可能大。结合患者临床表现及辅助检查，考虑PNS可能性大。患者转至上海市华山医院，于2018年7月31日行电视辅助胸腔镜手术左上肺叶部分切除术，肿块直径约1.5 cm，累及脏层胸膜，清扫第5、7、9组淋巴结。术后病理(病理号18-03682)示(右侧纵隔)腺癌结节，结合酶标提示肺腺癌来源可能性大；分期：TxN3M0，ⅢB期。予以化疗周期第1 d卡铂400 mg +培美曲塞800 mg静脉注射，化疗6个周期。2019年2月起行局部放疗：66 Gy/33 F。2019年7月14日起予以多西他赛120 mg静脉注射d1+洛铂50 mg静脉注射d2+贝伐单抗400 mg静脉注射d1化疗4个周期。目前随访12个月, 患者一般情况好，头痛症状完全好转。复查头颅MRI未见明显异常，病情评估达部分缓解。复查肿瘤标志物(2019-09-19)：CA19-9 36.73 KU/L，癌胚抗原4.2 ng/ml；头颅MRI示颅内未见明显异常(图4)。

图1 头颅MRI检查(2015-11-06) 右侧丘脑区异常信号影 图2 头颅MRI检查(2018-07-18) 双侧丘脑见斑片状稍长T1、稍长T2信号(A、B、C)，脑干异常信号影 T2-Flair呈稍高信号(B)，双侧丘脑低信号(D) 图3 胸部CT检查(2018-07-18) 左肺上叶少许胸膜下肺大泡，余未见明显异常 图4 头颅MRI检查(2019-09-19) 颅内未见明显异常

2 讨 论

PNS是一种罕见的癌症并发症，早期流行病学估计低于0.01%的癌症患者可能合并PNS，而以人群为基础的发病率为2/1 000 000至3/1 000 000，但该患病率可能被低估[5]。PNS分为副肿瘤性小脑变性、脑脊髓炎、边缘叶脑炎、副肿瘤性斜视眼阵挛-肌肉阵挛、急性感觉性运动神经病、Lambert-Eaton肌无力综合征、皮肌炎等类型[6]。PNS的临床表现主要包括眩晕、复视伴步态不稳、构音障碍及眼震、认知功能障碍、情感淡漠伴癫痫发作、四肢对称性各种感觉减退或者丧失、神经肌肉痛甚至肌肉无力或者排尿障碍等[7-8]。关于PNS的临床表现，目前尚无确切定论。本例患者为副肿瘤性边缘叶脑炎。边缘叶脑炎临床表现为近记忆力缺损、精神行为异常等，但以头痛症状为首诊，后诊断为肺腺癌报道罕见。本研究提示边缘叶脑炎的临床表现也可以表现为头痛。

近期研究发现，PNS是肿瘤的抗原与神经系统表达的蛋白发生自身交叉免疫反应导致的。自从1985年第一次描述抗Hu抗体以来，已经发现了几种相关的抗体：Yo抗体、Ri抗体、Tr抗体、ra抗体、CAR抗体、VGCC抗体、CV2抗体[9-10]，不同肿瘤导致的PNS出现抗副肿瘤抗体的频率不同。然而，一项大型欧洲网络研究显示，即使在明确患有PNS的患者中，也只有80%携带肿瘤抗体[11]。虽然随着研究进展这一比例可能会增加，但目前仍给临床诊断带来相当大的挑战，所以通常建议患者检测血清和CSF。在肺癌中，尤其是小细胞肺癌，抗Hu抗体阳性率很高[12]，表现为PNS的小细胞肺癌患者的阳性抗体几乎都是抗Hu抗体[13]。研究显示，抗Hu抗体对PNS的敏感性(>80%)及特异性(>95%)均较高[14-15]。Yin等[16]研究表明，抗Hu抗体是一种很有前景的早期诊断PNS的方法。同时研究表明，其他癌症也可以出现Hu抗体阳性，如神经母细胞瘤、精原细胞瘤、胸腺瘤、霍奇金淋巴瘤及前列腺、乳腺、膀胱和卵巢等多部位、多系统癌症[17]。但目前尚有很多医院未开展抗 Hu 抗体检查，这使早期诊断PNS更加困难。本例患者发病3年也未进行抗Hu抗体检测。Valenzuela等[18]报道1例先发现抗Hu抗体阳性后确诊为PNS的患者，胸部CT(肺窗及纵膈窗)检查未见异常，行PET-CT才发现肺部高代谢组织，病理检查确诊为小细胞未分化型腺癌。本例胸部CT未发现肺部肿块，经PET-CT检查提示左肺上叶(主动脉后方)高代谢结节，术后病理确诊为肺腺癌。故临床上即使患者的胸部CT检查未见异常，也可能为现阶段影像学检查的局限性导致，必要时需行PET-CT、肿瘤标志物及抗体等相关检查。

Chan等[5]的PNS研究显示，影像学发现依赖于PNS开始的时间，症状出现1个月内的病例影像均未发现明显异常，有些患者在症状发作后3个月时仍正常，随后在近中颞区或脑桥出现Flair高信号。在癫痫发作的病例中，症状发作1～3个月时边缘系统Flair信号高信号，3个月后显示海马萎缩。部分病例在桥脑或小脑上部显示斑片状Flair高信号，随访有小脑或脊髓萎缩。本例患者头颅MRI示双侧丘脑见斑片状稍长T1、稍长T2信号，右侧明显，T2-Flair、DWI呈稍高信号，边缘模糊；头颅MRI增强示双侧丘脑低信号，结合副肿瘤性边缘叶脑炎影像学一般累及海马、杏仁核、岛叶、扣带回皮质、丘脑等结构，考虑为副肿瘤性边缘叶脑炎。

由于PNS临床表现多样且不典型以及医院辅助检查局限，导致临床医师诊断困难，误诊率高。PNS的诊断标准是由Candler等[19]在2004年提出的，并经反复论证：(1)确诊标准：具有神经系统损害相关的典型临床表现，同时伴随PNS相关的不典型临床表现，可以在出现相应神经系统症状五年内发现肿瘤，同时检测出特异性或非异特性神经元抗体。通过放疗、化疗及手术等治疗原发肿瘤后，PNS相关不典型临床表现出现一定程度的缓解或消失。(2)疑诊标准：具有神经系统损害相关的典型的临床表现，没有发现特异性或非异特性神经元抗体，也未发现肿瘤，但相关辅助检查高度支持恶性肿瘤，或者检测到特异性抗体，但无法诊断相应的肿瘤。有不典型的PNS临床症状，且两年内发现恶性肿瘤，但未检测出相应的神经元抗体。根据上述诊断标准，本例患者自2015年起反复头痛，一直误诊为“病毒性脑炎”，经抗病毒及激素治疗后头痛缓解。患者3年后确诊为肺腺癌，经过化疗及放疗后，头痛症状明显好转，且复查头颅MRI未见明显异常，因此符合PNS诊断。

目前PNS尚无特异性治疗手段[20]。放疗、化疗及手术治疗原发癌肿可以阻止神经系统损害，也可对PNS患者进行免疫治疗(皮质类固醇、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗或环磷酰胺)。但免疫治疗只能暂时缓解神经系统症状，治疗原发肿瘤才是PNS治疗的根本。本例患者一直误诊为病毒性脑炎，住院期间多次采用糖皮质激素治疗，神经系统症状一度缓解。由于患者一直未确诊并治疗肺癌，病情反复发作，后经过多次放化疗，头痛症状明显好转。

综上所述，本例患者先后两次被诊断为病毒性脑炎，进一步证明PNS临床表现多样、复杂，容易误诊。故临床中出现不能解释的神经系统症状及体征，且反复发作，常规治疗无明显效果，应该考虑到PNS可能。如果患者有癌症家族史或既往癌症病史，更应考虑到本病。积极寻找并治疗原发疾病，才能根治PNS。