不同免疫干预方案对老年COPD急性加重期患者临床疗效及细胞免疫功能的影响

林敬明 周祥群 王碧玉 郑辉才 张璐璐

(海南省第三人民医院 1呼吸内科，海南 三亚 572000；2介入科；3检验科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸内科老年人群中常见的疾病，其临床特征为持续气流受限，气流受限呈进行性发展，病程长，反复发作，迁延难愈。随着病情的发展，可进一步引起肺心病和呼吸衰竭，具有较高的残疾率和死亡率。当机体受到环境、烟草、病原微生物等刺激时，免疫细胞被激活，导致多种细胞因子、蛋白酶、氧自由基炎症因子水平异常，引起COPD气道炎症〔1〕。临床上多数COPD急性加重2～4次/年，每次持续7～14 d，急性发作主要是气道感染、空气污染，COPD急性加重会加重肺功能损害而需住院治疗。临床已证实，免疫功能异常是老年COPD患者发生呼吸道感染的重要原因之一。COPD急性加重期会出现T淋巴细胞活性“钝化”而导致免疫应答下降甚至丧失，降低免疫监视功能，从而增加变态反应程度，降低机体免疫功能，进而病毒、细菌和其他病原微生物反复慢性感染，引起COPD急性发作〔2〕。胸腺五肽是一种免疫调节剂，能有效促进T淋巴细胞分化、成熟，活化T淋巴细胞，增强自然杀伤(NK)细胞活性〔3〕。丙种球蛋白对细菌、病毒感染有一定作用，通过抗体和抗原相互作用从而中和杀死细菌、病毒〔4〕。本研究拟分析不同免疫干预方案治疗老年COPD急性加重期的疗效和T淋巴细胞亚群指标变化情况，为临床老年COPD患者治疗方案选择提供参考。

1 资料与方法

1.1基本情况 选取2018年1月至2019年10月老年COPD急性加重期患者100例，按入组先后顺序分成两组，每组50例。对照组男27例，女23例；平均年龄(67.89±3.67)岁；平均病程(7.34±1.12)年；肺功能Ⅱ级36例、Ⅲ级14例。研究组男25例，女25例；年龄平均(67.93±3.71)岁；平均病程(7.38±1.18)年；肺功能：Ⅱ级33例、Ⅲ级17例。两组以上指标差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准〔5〕符合《中华医学会呼吸病学分会2002年制定COPD诊治指南》，肺功能符合1 s用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，FEV1%<80%。急性加重期表现为咳嗽、咳痰，呼吸困难加重，发热，合并肺炎者。

1.3纳入标准 (1)年龄≥65岁，符合COPD诊断标准；(2)神志清楚可自行服用药物，且依从性好；(3)均采用免疫抑制剂干预，但均是首次运用，受试前4 w未采用预防急性加重期发生的药物和治疗方案。

1.4排除标准 (1)入组前3个月内行激素治疗者；(2)先天性/后台性免疫缺陷者，自身免疫性疾病；(3)活动性肺结核、肺间质病、严重肝肾疾病，合并肺栓塞及气胸者；(4)对本方案所用药物过敏者；(5)经评估可能存在影响测评结果其他因素者。

1.5治疗方案 所有受试者入院后即按COPD诊治指南予诊治性抗生素治疗，明确病原菌后及时调整治疗方案，同时予持续低流量吸氧、止咳化痰等常规治疗，予布地奈德混悬液(澳大利亚AstraZeneca Pty Ltd生产，国药准字H20140475，规格2 mg)2 mg加入特布他林(北京四环科宝制药有限公司生产，国药准字H20031123，规格0.5 mg)0.5 mg雾化吸入，2次/d。治疗期间监测血糖、血脂和电解质，注意胃肠道反应，出现情况及时处理。另外对照组予丙种球蛋白(山西康宝生物制品股份有限公司生产，国药准字S19994004，规格300 mg)300 mg肌肉注射，1次/d，连续1 w。研究组予胸腺五肽(北京双鹭药业股份有限公司生产，国药准字H20070219，规格2 mg)2 mg溶于0.9%氯化钠注射液250 ml中，静脉滴注，1次/d，连续静滴1 w。

1.6肺功能和血气比较〔6〕比较两组治疗前后肺功能和血气指标变化情况，采用德国西门子Vmax229c型肺功能仪检测肺功能，指标包括FEV1、FVC、FEV1/FVC，血气指标则抽取桡动脉血，采用德国西门子CA164型血气分析仪检测二氧化碳分压(PaCO2)、氧分压(PaO2)。

1.7炎症因子比较 比较两组治疗前后炎症因子变化，炎症指标包括白细胞介素(IL)-6、IL-17、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)。均在清晨空腹抽取肘静脉血，离心后自然凝固，4 000 r/min离心5 min，分离血清，采用酶联免疫吸附试验检测以上指标。

1.8免疫功能比较 比较两组治疗前后T淋巴细胞细胞变化。抽取肘静脉血，T淋巴细胞采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞。

1.9相关评分指标比较〔7，8〕比较两组治疗前后COPD相关评分变化。圣乔治呼吸问卷(SGRQ)由症状、活动、影响评分组成，满分100分，分数越高质量越差。临床COPD问卷(CCQ)由功能状态、心理、症状等组成，满分60分，分数越高质量越差。改良呼吸困难指数(mMRC)满分4分，分数越高呼吸困难越严重。COPD评估测试(CAT)满分40分，10分为一个阶段，分数越高病情越重。

1.10统计学分析 采用SPSS22.0软件行t检验。

2 结 果

2.1两组肺功能和血气指标比较 治疗前两组肺功能及血气指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2较治疗前显著上升，PaCO2显著下降(P<0.05)，且研究组以上指标均显著优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组肺功能和血气指标比较

2.2两组免疫功能比较 两组治疗前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞含量比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞显著上升，CD8+显著下降，且研究组显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组T淋巴细胞亚群比较

2.3两组治疗前后炎症因子水平比较 治疗前两组炎症因子水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组IL-6、IL-17、IL-8、TNF-α、PCT、CRP水平均较治疗前显著下降，且研究组显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4两组治疗前后COPD病情相关积分比较 两组治疗后SGRQ、CCQ、mMRC、CAT评分均较治疗前显著下降，且研究组显著低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后COPD病情相关积分比较分,n=50)

3 讨 论

近年来，免疫功能改变在COPD发生发展中的重要性越来越受到重视。临床多项研究显示，免疫干预在COPD患者治疗中发挥了重要作用〔5～8〕。在免疫细胞中，CD3+细胞能反映免疫应答中外周血T淋巴细胞总量；CD4+、CD8+广泛存在肺血管、肺间质、小气道中，是机体免疫应答中的重要细胞〔9〕。CD4+能分泌炎症相关细胞因子对免疫反应进行调节，CD4+属辅助性T淋巴细胞，其水平在一定程度上反映了协助B细胞产生抗体和辅助淋巴的功能，其水平下降反映机体免疫功能下降；CD8+发挥识别内源性抗原并溶解感染和病变宿主细胞的作用，其过度募集是病毒反复感染的表现，导致肺损害。报道〔10〕显示，CD8+细胞数量与气道受限有关，因COPD气道病理改变为杯状细胞化生，黏液分泌增加，气道壁增厚，气道上皮化生，中度纤维化。NK细胞有部分T细胞分化抗原，能合成分泌TNF-α细胞因子，增强感染作用，调节机体免疫功能〔11〕。

本研究结果显示，胸腺五肽免疫干预方案在提升老年COPD急性加重期患者肺功能、血气指标、免疫功能方面更具优势，且体现COPD患者病情的相关量表改善效果优于丙种球蛋白干预方案。胸腺五肽是由精氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸、酪氨酸等组成的胸腺生成素成分，具有质地稳定、纯度高、疗效显著、安全性好等优势，是临床上常见的免疫调节剂，具有抗衰老、抑制病毒复制、抑制肿瘤细胞分化、促进淋巴细胞成熟等功能，能调节神经内分泌和免疫调节，激活人体免疫功能〔12〕。报道〔13〕显示，胸腺五肽能刺激脾淋巴细胞E玫瑰花结形成率、转移率，能增强机体不同阶段免疫应答；同时该药物能强化IgM、IgG抗体形成，增强吞噬细胞吞噬功能，改善机体免疫功能，能通过促进多形核嗜中性粒细胞酶活性，从而增强免疫功能。老年COPD急性加重期均合并有不同程度免疫功能缺陷和免疫紊乱，常规吸氧、化痰止咳、抗炎基础上应用胸腺五肽能改善机体炎症反应，提高免疫功能，从而减轻发作次数，改善生活质量。丙种球蛋白属于被动免疫干预，能清除免疫复合物，保护机体，调节机体由无免疫状态调整为暂时性免疫保护状态，有助于中和毒素、杀伤细菌等，从而改善免疫功能〔14〕。故丙种球蛋白肌肉注射后其免疫应答受个体差异性较大。

TNF-α、IL-8等炎症因子在COPD急性加重病情演变中发挥重要作用，IL-8是多重免疫调节细胞因子，在COPD急性加重患者的血液、痰液中均升高，且和疾病严重程度正相关。TNF-α能促进细胞黏附、游走和浸润，引起肺损害，还可作用于血管内皮细胞，诱导IL-6、IL-2等产生。IL-17能有效促进气道内炎症细胞募集，通过上皮细胞、成纤维细胞激活加快炎症细胞因子释放，参与气道重塑过程。IL-6能诱导B淋巴细胞增殖活化，是气道受损的直接指标；CRP能和中性粒细胞等产生协同作用，引起免疫失衡；PCT是降钙素前肽糖蛋白，当机体感染时该指标迅速升高，和感染严重程度正相关〔15〕。本研究结果提示，采用胸腺五肽免疫干预后患者炎症因子改善效果优于丙种球蛋白干预方案。说明胸腺五肽免疫干预方案能显著抑制炎症反应，这一方面和药物能抑制细菌、病毒复制有关，另外与药物本身能提高机体免疫功能也有关。

综上，胸腺五肽治疗老年COPD急性加重患者疗效显著，能通过提高T淋巴细胞功能，抑制炎症，改善肺功能，最终提高患者生活质量，是更符合老年COPD急性加重期患者的一种免疫干预方案。