乙型肝炎病毒感染母亲的新生儿免疫预防后远期保护效果

夏 云， 叶 莹， 李 军*

1. 郑州大学第二附属医院预防保健科，郑州 450053 2. 河南省疾病预防控制中心传染病预防控制所，郑州 450053 3. 河南省疾病预防控制中心免疫预防规划所，郑州 450053

乙型肝炎(简称乙肝)是一种发生率较高的慢性传染性疾病。该病治愈难度大、病程迁延、传染性强，不及时治疗可发展为肝硬化、肝癌，引起死亡[1-3]。血液传播、母婴传播、性接触传播等均是乙肝发生的主要途径，其中以母婴传播最常见[2]。因此，应积极预防乙肝病毒(HBV)母婴传播。乙肝疫苗注射是目前预防HBV感染最常用、最有效的措施，但目前在HBV感染孕产妇时是否需要加强方面还存在一定争议[4-6]。本研究主要探讨对HBV感染孕产妇子女的有效免疫预防措施，并分析远期保护效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年12月在本院定期产检并顺利分娩的240例HBV感染孕产妇及其240例新生儿作为研究对象。按照孕产妇是否接受免疫预防措施进行分组。对照组孕产妇120例，年龄20～35岁，平均(26.6±3.6)岁；HBV：74例为“小三阳”，即HBV表面抗原(HBsAg)+、HBVe抗体(HBeAb)+、HBV核心抗体(HBcAb)+，46例为“大三阳”，即HBsAg+、HBVe抗原(HBeAg)+、HBcAb+。观察组孕产妇120例，年龄19～34岁，平均(26.8±3.3)岁；78例为“小三阳”，42例为“大三阳”。对照组新生儿120名，男性69名，女性51名，胎龄为38～41周，平均(39.7±1.7)周；出生体质量为2.98～3.78 kg，平均(3.35±0.42)kg。观察组新生儿120名，男性72名，女性48名；胎龄37～41周，平均(38.9±1.9)周；出生体质量2.87～3.86 kg，平均(3.33±0.52)kg。2组孕产妇、新生儿相关基线资料差异均无统计学意义。本研究经医院伦理委员会审核批准，孕产妇知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：(1)孕产妇确诊HBV感染[7]；(2)孕期无妊娠高血压征，无先兆流产或先兆早产，无肝炎病史、症状或体征，肝功能正常；(3)相关临床资料完整，且随访未中断；(4)妊娠期间未应用干扰素等。排除标准：(1)多胎妊娠；(2)伴有重要脏器(肝、肾、心等)严重疾病。

1.3 免疫预防方法 观察组孕妇自孕第20周起，臀大肌注射乙肝免疫球蛋白(HBIg)100 IU并于三角肌注射重组乙肝疫苗20 μg/ mL。孕第20～32周，每4周注射1次，第32～36周每2周注射1次，孕第36周至分娩每周注射1次。孕妇HBsAg阳性，但HBeAg阴性时，无需抗病毒治疗。新生儿出生后12 h、1个月、6个月行乙肝疫苗[(5 μg/0.5 mL)×2]、HBIG注射(100 IU)。

对照组孕妇整个孕期仅接受常规随访，未行HBIG免疫预防措施(根据患者意愿，2009年以后参加本研究的医疗单位不再要求患乙肝的孕妇注射HBIg)。新生儿出生后12 h、1个月、6个月行乙肝疫苗接种，注射剂量为5 μg/0.5 mL。

1.4 儿童HBV血清标志物检测 以儿童预防接种本为根据，仔细核实并详细记录儿童在5年期间加强接种乙肝疫苗情况。采集儿童3 mL以上外周血，行HBsAg、HBsAb、HBcAb定量检测，HBsAg呈阳性者再行HBeAb、HBeAg检测。同时用微粒酶免疫测定试剂行HBsAg、HBsAb及HBcAb检测。

1.5 观察指标 随访新生儿HBV感染情况，计算感染率，计算新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性率、HBV-DNA阳性率；观察儿童在5年期间加强接种乙肝疫苗情况。随访第5年，根据新生儿HBV感染标准，将240例母亲分为免疫预防成功组、失败组，对比2组母亲HBV-DNA滴度、抗病毒药物使用、病毒变异存在情况。

2 结 果

2.1 2组新生儿HBV感染情况比较 出生时对照组共有20例(16.67%)新生儿发生HBV感染；观察组120例新生儿HBcAb、HBsAg均为阴性，无新生儿发生HBV感染，HBV感染率明显低于对照组(P<0.05)。

2.2 2组新生儿出生时、出生1年后HBsAb检测结果比较 结果(表1)显示：观察组新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性者分别占22.50%、96.67%，对照组分别占5.00%、78.33%，差异均有统计学意义(χ2分别为15.494、18.438，P<0.001)。出生1年后，观察组新生儿中，有14例(11.67%)HBsAb<2.0 U/L，28例(23.33%)HBsAb为2.0～9.9 U/L，78例(65.00%)HBsAb>10 U/L。

2.3 2组新生儿出生后5年期间加强接种乙肝疫苗情况 2组产妇及子女均获得完成5年随访，结果(表2)显示：观察组有32例(26.67%)儿童加强接种乙肝疫苗，对照组有66例(55.00%)儿童加强接种乙肝疫苗(χ2=19.936，P<0.001)。

表1 2组新生儿出生时、出生1年后HBsAb检测结果对比 n(%)

表2 2组新生儿出生后5年内加强接种乙肝疫苗情况对比 n(%)

2.4 免疫预防效果影响因素 免疫预防成功组有220例，失败组有20例(均来自于对照组)。结果(表3)表明：2组母亲血清HBeAg滴度、HBV-DNA浓度、抗病毒药物使用情况、病毒变异情况差异均有统计学意义(P<0.05)。

表3 免疫预防成功组与失败组母亲病毒及抗病毒相关情况对比 n(%)

3 讨 论

临床统计数据[8]显示，HBV感染孕产妇分娩新生儿携带HBV率可超过90%，且新生儿死亡率约为25%。目前，注射乙肝疫苗是预防HBV感染的应用最普遍，且效果理想的方法。以往临床上主要以给予新生儿接种乙肝疫苗的方式预防HBV感染孕产妇子女感染HBV。但临床研究[9-10]结果均显示，应用该种免疫预防方式后，部分新生儿仍出现HBV感染。近年来，越来越多研究者发现通过给予孕产妇和新生儿疫苗联合注射HBIg来加强新生儿的免疫预防，以提高其远期免疫保护效果[11-12]。本研究显示，孕产妇、新生儿注射HBIg和乙肝疫苗，预防HBV母婴传播后，新生儿HBV感染率显著降低。

近年来，临床数据[9-10,13-14]显示，HBV感染孕妇子女在接受乙肝疫苗接种后，其HBV感染率仍相对较高。分析原因可能为婴儿期接种疫苗后，HBsAb应答率能超过95%，但随着年龄的增加，HBsAb会逐渐衰减，血清浓度甚至会<10 U/L，导致HBV感染。

HBIg是从乙肝患者血清中分离获得的特异性被动免疫物质，其主要发挥预防或推迟新生儿感染HBV及调节其机体免疫的作用。乙肝疫苗与HBIg联合使用可有效促进HBsAb转阳性率，进而提高HBV母婴传播预防效果，降低HBV感染孕产妇子女HBV感染率。张合良等[15]指出，孕期乙肝疫苗和HBIg使用方案不同，降低HBV宫内感染率的效果也存在明显差异。因此，使用HBIg、乙肝疫苗进行免疫预防时，必须做好孕期处理，合理选择产后接种时机、使用剂量等。本研究中，观察组在孕第20周起开始肌内注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(20 μg/mL)，孕第20～32周每4周注射1次，第32～36周每2周注射1次，第36周至分娩每周注射1次/周；新生儿注射HBIg(100 U)、乙肝疫苗(5 μg/0.5 mL×2)的时间为生后12 h、1个月、6个月。观察组接受免疫预防后，新生儿HBV感染率为0，显著低于对照组(16.67%)；同时新生儿出生时、出生1年后HBsAb阳性率(22.50%、96.67%)高于对照组(5.00%、78.33%)，且HBsAb>10 U/L新生儿所占比例高达65.00%，无新生儿发生急性乙肝。结果表明，本研究中免疫预防措施可显著降低新生儿HBV感染率，且有效提高新生儿HBsAb水平，增强其抗HBV能力，提高远期免疫保护效果。

Boeijen等[16]报道，宫内胎儿获得HBsAb可能为孕期HBIg、乙肝疫苗联合免疫预防HBV宫内感染。在妊娠期接种乙肝疫苗，胎儿可经胎盘自母体获得HBsAb，进而能够有效预防新生儿感染HBV。新生儿获得一定量HBsAb后，注射小剂量乙肝疫苗可起到聚合HBsAg的作用，进而增强乙肝疫苗的免疫源性[17]。本研究5年随访结果显示，观察组、对照组分别有32例、66例儿童HBsAb水平低于保护水平，接受加强接种。该结果表明，新生儿期行乙肝免疫预防后，机体仍存在HBV免疫力，具有良好的远期免疫保护效果，因此不加强接种也不会增加感染风险，与黄歆等[18]的研究结果一致。

已有研究[19]表明，HBV宫内感染与母体内免疫应答、是否使用抗病毒药物、HBV病毒滴度、胎儿易感性、病毒变异等多种因素相关。本研究进一步将母亲分为免疫预防成功组和失败组，结果发现2组母亲血清HBeAg滴度、HBV病毒滴度、抗病毒药物使用及病毒变异差异均有统计学意义，说明母亲血清HBV病毒滴度、HBeAg滴度越高，新生儿免疫失败风险性就越大，而抗病毒药物的使用可有效提高免疫预防成功率。因此还须从母亲HBV基因结构、病毒变异等方面深入研究。

综上所述，HBV感染母亲在孕期及产后行HBIg联合乙肝疫苗免疫干预，降低孕妇的病毒载量，可有效阻断HBV母婴传播，获得理想的子女远期免疫保护效果。