急性冠脉综合征患者外周血前蛋白转化酶枯草溶菌素9水平及其对患者预后的预测价值▲

谈礼武 阳维德 王新云 张红雨

(广西壮族自治区南溪山医院心血管内科，桂林市 541002，电子邮箱：tanliwuyxj@163.com)

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)临床症状常表现为胸骨后有闷痛、紧缩、压迫感[1]，且易引发低血压、心律失常、心力衰竭及休克与猝死等并发症[2]，从而威胁患者生命。冠状动脉病变严重程度是影响ACS患者预后的重要因素。目前临床上评估冠状动脉病变严重程度的金标准是冠状动脉造影，但其属于有创操作，可能会导致造影剂过敏与肾功能损伤等一系列不良反应[3]。因此，寻找一种能在早期预测ACS患者冠状动脉病变程度的无创指标具有重要意义。当前已有研究表明，患者血清中的N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)与超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)能在一定程度上反映ACS的疾病程度并可评估预后[4]，但灵敏度与特异度不高。前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)是一种丝氨酸蛋白酶，目前已有研究表明其参与冠状动脉粥样硬化的发生与发展过程[5]，但目前关于PCSK9用于ACS患者预后评估的研究还较少。因此，本研究分析ACS患者的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平，并探讨三者对ACS患者预后的预测效能，为临床上ACS的早期诊断与预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年2月至2018年2月在我院接受治疗的88例ACS患者(ACS组)的临床资料。纳入标准：(1)经冠状动脉造影临床确诊为ACS；(2)年龄>18岁；(3)有自主行为能力；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)有活动性脏器出血；(2)伴有严重肝、肾功能疾病；(3)患有自身免疫疾病；(4)合并患有恶性肿瘤；(5)伴有心力衰竭与急、慢性感染等。另选择同期在我院进行体检的76例健康个体作为健康组。纳入标准：(1)健康体检资料完整；(2)健康体检结果显示身体健康。排除标准：年龄<18岁。其中，ACS组患者男性54例，女性34例；年龄56～70(63.04±8.62)岁；健康组男性43例，女性33例；年龄55～71(62.92±8.83)岁。两组研究对象的性别、年龄等基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

对所有ACS患者进行为期6个月的随访，根据6个月内主要心血管事件(恶性心律失常、心力衰竭、心绞痛等)的发生情况将患者分为两组，其中未发生心血管事件的纳入预后良好组(n=60)，其余纳入预后不良组(n=28)。预后良好组与预后不良组患者的性别、年龄、疾病严重程度以及相关病史等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 预后良好组与预后不良组患者的一般资料的比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方案：患者均予替格瑞洛(AstraZenenca AB，批号：J20171077)及阿司匹林(山西兰花药业股份有限公司，批号：H14023980)口服。服药首日替格瑞洛180 mg/次，2次/d，次日起改为90 mg/次，2次/d；阿司匹林300 mg/次，1次/d；持续治疗6个月。

1.2.2 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP检测方法：ACS患者于治疗前以及治疗后1 d、3 d、5 d清晨空腹状态下，健康组在清晨空腹状态下，使用无抗凝剂的采血管抽取5 mL静脉血，4 000 r/min离心15 min，采用酶联免疫吸附法检测PCSK9水平，采用电化学检测法检测NT-proBNP水平，通过免疫透射比浊法检测hs-CRP水平。离心机购自湖南湘仪离心机仪器有限公司(型号：TG16-WS)，酶联免疫吸附试剂盒购自北京热景生物科技有限公司(批号：20160601)，电化学检测仪购自日本Shimadzu公司(型号：LECD-6A)，全自动生化分析仪购自意大利ARCO公司(型号为BT-2245)，免疫透射比浊法试剂购自宁波瑞源生物科技有限公司(批号：20100719)。

1.2.3 ACS疾病严重程度的评估：根据Gensini(冠脉狭窄程度积分)评分法[6]评估冠状动脉严重程度。由5名有介入研究资质且工作5年以上的临床医生根据冠状动脉造影中患者冠状动脉管腔的狭窄程度与病变部位的重要性进行评分，每处病变的积分为狭窄程度评分乘以病变部位评分，各病变部位得分为5位医生评分的平均分，每位患者的积分为所有病变积分的总和。本研究中患者最高分为131分，根据评分值的三分位数法分为3个等级，其中1～25.61分为轻度狭窄，25.62～50.34分为中度狭窄，50.35～131分为重度狭窄。

1.3 统计学分析 采用SPSS 20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用两独立样本t检验或t′检验；计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平预测ACS患者预后的效能。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ACS组与健康组的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比较 ACS组治疗前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康组(均P<0.05)，见表2。

表2 ACS组与健康组PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比较(x±s)

2.2 预后良好组与预后不良组不同时间点PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比较 治疗前及治疗后1 d、3 d、5 d，预后良好组的PCSK9、NT-proBNP水平均低于预后不良组(均P<0.05)；治疗前及治疗后3 d、5 d，预后良好组的hs-CRP水平均低于预后不良组(均P<0.05)，治疗后1 d两组的hs-CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同预后ACS患者各时间点PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平的比较(x±s)

2.3 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平预测ACS患者预后的ROC曲线分析 治疗后5 d的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平预测ACS患者预后的ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.941、0.871、0.796，其中，NT-proNBP与hs-CRP的AUC比较，差异无统计学意义(z=0.441，P>0.05)；PCSK9的AUC均大于NT-proNBP、hs-CRP(z1=1.962，P=0.021；z2=2.662，P=0.003)。见图1及表4。

图1 PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平预测ACS患者预后的ROC曲线分析

表4 治疗后5 d PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平预测ACS患者预后的效能

3 讨 论

ACS是一种较常见的心脏疾病，具有发病急、病情进展快、疾病死亡率高等特点[7]，已成为威胁人类生命健康的严重疾病之一。全球急性冠状动脉事件注册研究显示，ACS患者治疗后1年内的死亡率达15%，5年内死亡率则高达20%[8]。虽然目前临床治疗ACS的水平不断提高，但治疗后不良心血管事件的发生率仍较高[9]，给患者及其家属造成极大的负担。为更早地诊断ACS，掌握患者的病情进展情况，提高治疗的有效性，需重视对ACS患者预后的评估。

ACS与患者冠状动脉粥样硬化密切相关，而PCSK9作为降解低密度脂蛋白受体的重要分子，已被证实参与冠状动脉粥样硬化的发生与发展过程[10]。既往研究显示，PCSK9是由肝脏分泌的重要脂质代谢调控因子之一，是氨基酸的一种酸性糖蛋白，被称为第9种蛋白转化酶[11-13]。PCSK9作为一种天然的低密度脂蛋白受体抑制剂，其可通过与低密度脂蛋白受体结合，使低密度脂蛋白水平上升，从而影响胆固醇的代谢作用，造成胆固醇累积[14-15]。在血液循环中，由于胆固醇不断累积并堆积在血管内皮中，致使血管内皮细胞损伤，同时黏附因子大量分泌，造成细胞黏附及炎症发生，最终形成粥样硬化斑块或发生血管破裂[16]，导致ACS发生。由此可知，PCSK9能间接地促进动脉粥样硬化的发生，从而增加ACS发生的概率[17]。本研究结果显示，ACS组治疗前的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP水平均高于健康组(P<0.05)，表明ACS患者外周血的PCSK9、NT-proBNP、hs-CRP表达上调，三者或参与ACS的发生。此外，既往研究显示，NT-proBNP、hs-CRP能在一定程度上反映ACS患者疾病的严重程度[18]。本研究中红， 治疗前及治疗后各时间点，预后不良组的PCSK9、NT-proBNP水平均高于预后良好组(均P<0.05)，治疗前及治疗后3 d、5 d，预后不良组的hs-CRP水平亦高于预后良好组(均P<0.05)，这提示，PCSK9与NT-proBNP、hs-CRP一样有助于ACS的病情评估。进一步行ROC曲线分析，结果显示治疗后5 d的PCSK9与NT-proBNP、hs-CRP对ACS患者的预后具有一定的预测价值；而且PCSK9的AUC最大，达0.941，且灵敏度、特异度均高于其他两个指标，这表明PCSK9对ACS患者预后的预测效能高于NT-proBNP、hs-CRP。

综上所述，与健康人群相比，ACS患者外周血PCSK9水平上调，动态监测该指标有助于评估患者治疗后的预后，且其预测效能优于NT-proBNP、hs-CRP。但本研究为回顾性研究，且纳入的样本量较少，所得结论仍需要前瞻性、更大样本量的研究来进一步证实。