血必净联合连续肾脏替代治疗在脓毒症合并急性肾损伤患者中的应用效果▲

刘远波 梁红斌 曾明昊 陈 捷 黄一洪

(广西岑溪市人民医院1 重症医学科，2 内科，岑溪市 543200，电子邮箱：lyb9608@163.com)

脓毒症合并多器官功能衰竭是重症医学的常见病例，而脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)占30%～50%，其病死率可高达70%，且存活者多伴有不同程度肾损伤[1]。目前临床上常将连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)应用于脓毒症合并AKI，其具有清除炎症因子、改善电解质紊乱、稳定内环境等重要作用，但应用不当也可加重病情[2]。血必净注射液的成分提取自红花、赤芍、川芎等中药，具有抗炎、抗氧化、改善凝血功能、保护血管内皮等功效[3]。临床上关于血必净注射液联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者，其给药剂量、次数、时机及其最终疗效仍需进一步确证。本研究观察血必净注射液联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者的疗效，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月至2019年10月我院收治的74例脓毒症合并AKI患者为研究对象。所有患者符合脓毒症诊断标准[1]：(1)具有原发感染灶的症状和体征；(2)具有全身炎症反应综合征的表现，即具有2项或2项以上下述临床表现，包括体温>38℃或<36℃、心率>90次/min、呼吸频率>20次/min或PaCO2<32 mmHg、 外周血白细胞计数>12×109/L或<4×109/L或未成熟细胞>10%；(3)具有脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。所有患者符合AKI诊断标准[4]：48 h内血肌酐水平增加≥26.5 μmol/L，或7 d内血肌酐水平升高≥基线值水平的1.5倍；或尿量<0.5 mL/(kg·h)，持续达6 h。排除标准：(1)有慢性肾病史或肾移植史者；(2)合并肾小球肾炎或间质性肾炎；(3)存在自身免疫疾病；(4)6 个月内曾使用糖皮质激素或免疫抑制剂者。按照住院号的奇偶将患者分为观察组和对照组，各37例。治疗过程中，观察组更改治疗方案或转院4例，死亡2例，最终入组31例；对照组更改治疗方案或转院1例，死亡3例，最终入组33例。两组患者的一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究经本院医学伦理委员会审查批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 (1)对照组：在确诊为脓毒症合并AKI后即接受CRRT，仪器为Diapact 型床旁血透机和REF 7210657型滤器(均购于德国贝朗公司)。于股静脉建立连续性静脉-静脉滤过治疗体系，并给予抗感染、营养支持、稳定环境、血糖、血压等基础治疗。所有患者均采用连续性静脉-静脉血液滤过模式，初始剂量为35～40 mL/(h·kg)，视血压和升压药使用情况进行调整；治疗时间为8～16 h，视使用的管路情况、复查血电解质、pH值和乳酸等结果情况进行调整。(2)观察组：在对照组治疗方案基础上，将血必净注射液(天津红日药业股份有限公司，国药准字：Z20040033，10 mL/支)100 mL加入100 mL生理盐水中静脉滴注，3次/d，每次1 h滴完，连用7 d。

1.3 观察指标 (1)于治疗前(T0)和治疗后第3天(T1)、第8天(T2)，采用酶联免疫吸附试验检测两组患者血浆白细胞介素(interleukin，IL)-18和胱抑素C，尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)和肾脏损伤分子1(kidney injury molecule 1，KIM-1)，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司(批号分别为201701231、201712035、201612052、201611075)；血肌酐和尿素氮均采用迈瑞BS-2000M全自动生化分析仪进行检测；收集患者氧合指数、急性生理与慢性健康状况评估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)评分等数据。(2)记录两组患者的总住院时间。观察指标的正常值范围参考《诊断学》(第8版)[5]或检测试剂说明书：IL-18为8.2～24 ng/L；NGAL为0.9～100 ng/mL；KIM-1为8.4～5.9 ng/L；胱抑素C为≤1.03 mg/L；血肌酐为76～88.4 μmol/L；血尿素氮为3.2～7.1 mmol/L。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。偏态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；正态分布的计量资料以(x±s)表示，同一时间点组间比较采用成组设计t检验，同一组内不同时间点比较采用配对t检验，重复测量资料的比较采用重复测量方差分析。计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的肾功能指标比较 两组的血肌酐、尿素氮、胱抑素C比较，差异有统计学意义(F组间=4.708，P组间=0.019；F组间=4.194，P组间=0.024；F组间=4.920，P组间=0.017)；T2时点，观察组的血肌酐、尿素氮、胱抑素C低于对照组(均P<0.05)。两组的血肌酐、尿素氮、血胱抑素C、均有随时间变化的趋势(F时间=430.589、228.011、471.023，均P时间<0.001)；血肌酐、尿素氮、胱抑素C的分组与时间均存在交互作用(F交互=242.050，P交互<0.001；F交互=228.009，P交互<0.001；F交互=260.982，P交互<0.001)；T1时点，对照组血胱抑素C高于T0时点；T2时点，对照组血肌酐低于T1时点且血尿素氮、血胱抑素C均分别低于T0、T1时点，观察组血肌酐、血尿素氮、血胱抑素C均分别低于T0、T1时点(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的肾功能指标比较

2.2 两组患者的肾损伤标志物比较 两组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1比较，差异均有统计学意义(F组别=5.876，P组别=0.009；F组别=3.972，P组别=0.028；F组别=4.494，P组别=0.021)；T2时点，观察组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均低于对照组(均P<0.05)。两组的血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1均有随时间变化的趋势(F时间=674.503、484.904、496.676，均P时间<0.001)，且分组与时间存在交互作用(F交互=60.127、13.550、10.713，均P交互<0.001)。T1时点，对照组血IL-18和尿KIM-1水平均高于T0时点水平；T2时点，两组血IL-18、尿NGAL、尿KIM-1水平均分别低于T0、T1时点水平(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者的肾损伤标志物比较(x±s)

2.3 两组患者的预后指标比较 两组的氧合指数和APACHEⅡ评分比较，差异均有统计学意义(F组别=11.314，P组别<0.001；F组别=9.634，P组别=0.002)；T2时点，观察组氧合指数高于对照组，APACHEⅡ评分低于对照组(均P<0.05)。两组的氧合指数、APACHEⅡ评分均有随时间变化的趋势(F时间=8.375，P时间=0.005；F时间=56.102，P时间<0.001)，且APACHEⅡ评分的分组与时间存在交互作用(F交互=6.564，P交互=0.007)，而氧合指数的分组与时间无交互作用(F交互=1.636，P交互=0.203)。T2时点，两组APACHEⅡ评分均低于T0、T1时点，观察组氧合指数高于T0时点(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者的预后指标比较(x±s)

2.4 两组患者的总住院天数比较 观察组总住院天数为11(9,16)d，对照组总住院天数为13.5(11,17)d，组间比较差异无统计学意义(z=1.052，P=0.293)。

3 讨 论

临床上将CRRT应用于脓毒症合并AKI患者取得了一定的效果，但仍不能逆转患者的肾损伤[6]。发生脓毒症时，内毒素作用、炎症瀑布、凝血功能紊乱、肾血管内皮损伤等均可导致患者肾功能受损[7]。血必净注射液中的红花黄色素A、阿魏酸、红花苷、氧化芍药苷等主要成分具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮等作用，可降低机体内炎症因子水平，减轻血管内皮损伤，从而发挥保护肾功能的作用[3，8-9]。血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C均是反映肾功能的重要指标。其中血胱抑素C属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，可在血液中稳定表达，由肾小球滤过排出，肾小球病变可致其急剧升高，因此，其为肾功能的重要生物标志物[10]。本研究结果显示，治疗前两组患者血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平均较正常值明显升高，治疗后均呈先升高后下降的趋势，且治疗后第8天观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)。这提示血必净联合CRRT可改善脓毒症合并AKI患者的肾功能，且效用优于单纯CRRT。其原因可能是：在CRRT降低血肌酐、血尿素氮和血胱抑素C水平的基础上，血必净通过抑制血小板的聚集及血栓形成，改善肾脏微循环；抑制中性粒细胞渗出及炎性细胞的聚集、减轻氧自由基对肾血管内皮细胞的损害；扩张血管及降低毛细血管的通透性，抑制炎性肉芽肿的形成，从而达到保护肾脏，减少肌酐、尿素氮和胱抑素C蓄积的效果[3]。

促炎-抗炎系统严重失衡被认为是脓毒症合并AKI的关键机制，炎症因子IL-18在脓毒症合并AKI患者体内呈高表达，可致急性缺血性肾损伤，为脓毒症合并AKI的常用标志物[11]。NGAL属于脂质运载蛋白超家族成员的分泌蛋白，脓毒症合并AKI时，大量炎症因子可刺激肾小管上皮细胞高表达NGAL；KIM-1属跨膜蛋白，在正常肾组织中呈低表达，但肾损伤时，KIM-1基因明显呈高表达[11-12]。因此，NGAL和KIM-1均是肾损伤早期敏感的生物标志物。本研究结果显示，治疗前两组患者血IL-18、尿NGAL和尿KIM-1水平均较正常值明显升高，治疗后均呈先升高后下降的趋势，且治疗后第8天观察组以上指标均低于对照组(P<0.05)，提示血必净联合CRRT治疗可减轻脓毒症合并AKI患者的肾损伤，且效用优于单纯CRRT。这可能与血必净具有抗炎、改善凝血功能及保护血管内皮作用有关：血必净中洋川芎内酯、红花黄色素A、氧化芍药苷和苯甲酰芍药苷可显著抑制核因子κB活性，减少IL-18、IL-1β、肿瘤坏死因子α炎症因子的表达；赤芍中的一些单萜苷类成分能够显著地抑制一氧化氮的产生，减少炎症反应，并阻止一氧化氮引起的组织损伤[9，13-14]；红花黄色素可抑制血小板聚集，延迟血栓形成，改善微循环[15]；阿魏酸亦可有效地抑制血小板释放5-羟色胺，从而减少血小板聚集，选择性地抑制血栓素合成酶活性，同时还可拮抗血栓素的作用[16]。

APACHEⅡ评分是评价危重症患者病情的重要指标。本研究结果显示，治疗后，两组患者的APACHEⅡ评分均随治疗时间延长呈下降趋势，且治疗第8天观察组评分低于对照组(P<0.05)，表明观察组患者病情缓解更快；两组患者的氧合指数均随治疗时间延长呈升高趋势(P<0.05)，治疗后第8天观察组氧合指数均高于对照组，表明观察组患者的肺功能改善程度更好。上述结果提示血必净联合CRRT治疗可更好地改善脓毒症合并AKI患者的预后。

综上所述，与单纯CRRT比较，血必净联合CRRT应用于脓毒症合并AKI患者，可更有效地减轻患者肾损伤，改善肾功能及预后。本研究也存在一定局限性，如只观察了单一剂量的血必净治疗效果，且治疗时间较短；同时，本研究纳入的样本量也较少。血必净生物活性成分较多，可从多方面发挥治疗作用，要明确血必净应用于脓毒症合并AKI患者的实际疗效，还需针对治疗剂量和时间进行深入临床研究。