度洛西汀联合拉莫三嗪在难治性抑郁症治疗中的应用研究

谷丛欣 李素水 范彦蓉 刘海凤 王艳辉

抑郁症是精神科领域常见疾病，对患者及家属的生活质量影响极大。随着现代人快节奏的生活及高压力的工作方式，导致其发病率呈逐年增高趋势[1，2]。抑郁症的临床表现主要为情绪低落、反应迟钝、自我评价低、悲观失望等，患者多对未来感到黯淡，自觉一切都无意义，甚至痛苦不堪、生不如死[3]。重性抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)患者抑郁情绪较普通抑郁更为明显，时间更长，严重患者会产生自罪妄想，进而引发自杀念头，对家庭及社会危害较大[4]。临床上主要通过抗抑郁药物对MDD患者进行治疗，具有一定疗效，但临床有约10%～15%的MDD患者在经足够剂量及疗程抗抑郁药物治疗后，仍疗效欠佳，临床上将之称为TRD[5]。此类患者危险性显著增加，自杀风险亦大幅增高，预后较差，且死亡率也较高。因此，有效的TRD治疗策略对降低此类患者危险及危害性就显得意义重大。本研究为观察度洛西汀联合拉莫三嗪在TRD治疗中的应用效果，选取我院收治的 TRD患者80例，采用此方案治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年1月至2019年1月收治的TRD患者80例，男19例，女61例；年龄18～65岁。80例TRD患者依据随机数字表法分为治疗1、2组，每组40例。治疗1组中男10例，女30例；平均年龄(49.4±12.7)岁；平均病程(18.5±8.3)年；治疗2组中男9例，女31例；平均年龄(45.3±13.4)岁；平均病程(19.1±9.8)年；2组性别比、年龄及病程构成具有可比性(P>0.05)。入选患者TRD诊断均符合美国精神疾病诊断与统计手册(第5版)[6]中关于TRD的相关诊断标准，HAMD总分≥17 分，入组前至少应用2种足量、足疗程且不同作用机制的抗抑郁药物治疗≥6周后无效或效果不明显；入组前向患者、家属说明研究方法及目的，征求其同意并签署同意书。排除精神发育迟滞、既往有双相情感障碍、其他精神障碍疾病、严重神经系统或躯体疾病、沟通困难、妊娠及哺乳期及不能配合治疗患者。

1.2 方法 治疗1组给予度洛西汀联合拉莫三嗪治疗，治疗2组仅给予度洛西汀治疗。用药方法：洛西汀肠溶胶囊(Eli Lilly and Company生产，批准文号:H20110320)，起始剂量：40 mg/d，用药3 d后加量至60 mg/d；拉莫三嗪(湖南三金制药有限责任公司生产，国药准字H20050596)，起始剂量：50 mg/d，治疗剂量200 mg/d，每2周增量50 mg。2组均连续用药8周后进行指标评定。

1.3 观察项目 使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)及临床总体印象量表(clinical global impression scale，CGI)评价治疗前及治疗后2、4、6、8周临床效果；使用不良反应症状量表 (treatment emergent symptom scale，TESS)对治疗期间药物安全性进行评价。依据HAMD减分率制定临床疗效标准：痊愈：HAMD减分≥75%；显效：HAMD 减分50%～74%；有效：HAMD 减分25%～49%，无效：HAMD减分<25%。

2 结果

2.1 治疗各时间点HAMD及CGI评分比较 2组治疗前HAMD及CGI评分对比具有可比性(P>0.05)，治疗后2、4、6、8周时HAMD及CGI评分对比均明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗1组治疗后4、6、8周时HAMD及CGI评分低于治疗2组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 治疗各时间点HAMD及CGI评分比较 n=40,分,

2.2 临床疗效比较 2组治疗8周后临床痊愈率及显效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗1组治疗8周后总有效率高于治疗2组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 临床疗效比较 n=40,例(%)

2.3 不良反应 治疗8周时使用TESS量表进行药物耐受及不良反应发生情况进行评价，2组患者治疗期间各种不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不良反应 n=40,例(%)

3 讨论

随着我国经济的快速发展，来自社会、工作及生活的压力也越来越大，人们也随之进入高强度快节奏的生活，承担的压力逐渐增多，却相对缺乏可以调整心态及缓解压力的有效途径，进而导致抑郁症发病率逐年升高[7，8]。有学者认为，抑郁症是患者体内5-羟色氨(5-hydroxytryptamine，5-HT)等多种神经递质降低，所导致的情感障碍性疾病，患病后患者生活质量明显下降低，社会功能受损严重，且重度患者自杀或扩大性自杀风险急剧增高[9-11]。因此，家属应正确对待患者，帮助患者进行及时且规范治疗，以期得到最大程度好转。

TRD是指经足够疗程、足够剂量的2种或2种以上作用机制不同抗抑郁药物治疗后，抑郁症状仍无明显缓解，甚至加重的患者[12]。TRD形成受生理、心理、社会等多方面因素的影响，各因素之间又相互联系[13]。TRD的治疗一直是精神科研究的热点。有研究表明，TRD患者大脑区域存在明显的同质性改变，且改变程度与抑郁症的严重程度具有相关性[14]；据此推测TRD患者大脑结构与普通抑郁症患者差异显著，这可能是抗抑郁药物疗效不佳的原因之一。目前，治疗TRD的主要策略包括[15，16]：(1)增加抗抑郁药疗程、剂量；(2)换用其他两种及以上的的抗抑郁药联合应用；(3)在抗抑郁药治疗的基础上加用增效剂等。近年来发现[17]，5-HT等神经递质水平降低与抑郁症发病关系密切，且抑郁症患者5-HT、多巴胺(Dopamine，DA)、去甲肾上腺素(Noradrenaline，NE)等多种神经递质水平均低于健康人群。据此推测，如果提高TRD患者体内5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素等多种神经递质水平，即可改善患者的临床症状，进而改善预后。度洛西汀属SNRIs类抗抑郁药物，可抑制抑郁症患者机体对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取[18]。现代药理学证实，度洛西汀对血浆中NE、5-HT具有高度亲和性，可同时提高体内NE、5-HT水平，进而起到抗抑郁的治疗效果，且起效迅速[19]。有研究表明，有部分TRD患者经艾司西酞普兰治疗无效，换用度洛西汀治疗后疗效显著，起效迅速，且耐受性良好[20]。而情感稳定剂作为治疗抑郁症的辅助治疗药物，对TRD疗效已被多项研究所证实[21]。拉莫三嗪属情感稳定剂，并具有潜在抗抑郁作用，已在双相情感障碍抑郁发作的治疗中广泛应用[12]。有研究表明，拉莫三嗪对TRD具有一定的辅助治疗作用[22]。基于上述原理，本研究采用度洛西汀联合拉莫三嗪对TRD患者进行了治疗，结果显示，治疗1组治疗后4、6、8周时HAMD及CGI评分低于治疗2组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗总有效率为85.0%，远高于单纯使用度洛西汀的治疗2组(P<0.05)；提示此治疗方案治疗TRD短期效果不明显，在剂量稳定并维持一段时间后疗效显著。 另外，本研究采用TESS量表对治疗策略安全性进行评价，结果显示2组患者治疗期间各种不良反应发生率对比均无统计学差异(P>0.05)，亦证实度洛西汀联合拉莫三嗪治疗TRD时，不增加患者不良反应发生风险，安全有效。

综上所述，度洛西汀联合拉莫三嗪可有缓解RTD患者抑郁症状，提高治疗效果，且安全性高，值得临床推广使用。