老年食管癌累及野照射与淋巴引流区预防性照射对比研究

汪红艳，孔令玲，王 凡

(安徽医科大学第一附属医院 肿瘤放疗科，安徽 合肥 230022)

食管癌是我国高发恶性肿瘤之一，其发病率和病死率分居我国恶性肿瘤发病率和病死率的第六位和第四位[1]。随着人口老年化的进一步加快，老年食管癌患者也日趋增多，考虑老年患者体能下降，可能存在高血压、心脏病、糖尿病等合并症，多数国内外临床研究将≥70岁以上患者排除在外，因此老年食管癌放射治疗缺乏指南推荐。

近年来，食管癌靶区勾画模式各家单位并不统一，争议主要有以下两种：累及野照射(involved-field irradiation,IFI)和选择性淋巴结引流区预防性照射(elective nodal irradiation,ENI)，两种照射方法各有利弊，对于老年食管癌放疗靶区勾画尚缺乏高级别证据，有观点认为ENI可提高局部控制率和延长总生存率；另有研究表明，IFI对于局部晚期食管癌在总生存、无进展生存、局部控制率等方面不劣于美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)的研究结果，并且副反应相对ENI照射更低[2-4]。因此，笔者通过回顾性分析≥70岁食管癌患者两种射野方法的疗效和副作用，比较两种靶区勾画方法的优缺点。

1 资料和方法

1.1 临床资料 收集2010年1月～2015年6月在安徽医科大学第一附属医院肿瘤放疗中心就诊的初治≥70岁老年食管鳞癌患者共126例，中位年龄75(70～92)岁，进行放疗或化放疗综合治疗。所有患者皆经胃镜病理确诊鳞状细胞癌，并排除其他脏器转移，KPS评分>70分，无严重内科疾病。

1.2 治疗方法 对于病期偏早，一般情况较好的患者接受同步放化疗或单纯放疗，方案为含顺铂两药方案，PF方案：顺铂20 mg/m2d1～3+氟尿嘧啶 500 mg/m2d1～3，每4周为1个疗程，根据患者身体状况可执行2～4个疗程；TP方案：紫杉醇175 mg/m2d1+顺铂 20 mg/m2d1～3；个别年龄较大患者接受口服替吉奥单药化疗。因是回顾性分析，故化疗方案不完全一致，但皆为食管癌一线方案，同步放化疗两组基本均等，无选择偏倚；照射剂量DT50～66Gy,25～35次,5～7周。两组对于高龄、合并症多、病灶较长患者接受单纯放射治疗，照射剂量DT50～60 Gy,25～30次,5～6周。IFI组放疗方法：CTV包括原发灶上下外扩3 cm、周围外扩0.8～1.0 cm及肿大淋巴结累及区；ENI组放疗方法：CTV包括原发灶上下外扩3 cm、周围外扩0.8～1.0 cm 及本段食管的区域淋巴结引流区域。胸上段区域淋巴结包括：锁骨上淋巴引流区、食管旁、2区、4区、5区、7区。胸中段食管癌区域淋巴结包括食管旁、2区、4区、5区、7区。胸下段食管癌区域淋巴结包括食管旁、4区、5区、7区和胃左、贲门旁淋巴引流区。勾画CTV时按解剖界限进行适当修改。两组PTV为CTV上下外扩1 cm，周围外扩0.5 cm。

1.3 随访及疗效观察 对全组患者进行治疗后随访，中位随访时间20个月，随访时间3～60个月，失访9例，随访率93%。急慢性毒副反应参照RTOG分级标准。观察指标包括中位生存时间、总生存率(overall survival，OS)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)及放射副反应(包括放射性食管炎、放射性肺炎、放疗失败模式等)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。运用χ2检验比较不同分组的食管癌临床资料特点，运用非参数检验比较两组放疗副反应差异，运用Klplan-Meier法计算不同分组患者的OS和PFS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 老年食管癌患者一般临床资料 结果显示，两组患者在性别、年龄、病灶长度、T分期、N分期及肿瘤部位上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 126例老年食管癌患者一般临床资料

2.2 治疗疗效 接受IFI治疗共79例患者，中位生存期为15个月，1年、2年、3年OS分别为68.7%、39.2%、16.9%；接受ENI治疗共47例患者，中位生存期为20个月，1年、2年、3年OS分别为82.0%、40.7%、31.7%；两组OS间比较差异无统计学意义(χ2=2.166，P=0.141)，详见图1。IFI组中位PFS为10个月，略低于ENI组的13个月，但两组PFS比较差异无统计学意义(χ2=0.003，P=0.954)，详见图2。

2.3 毒副作用 食管癌放化疗过程中主要的毒副作用为血液学毒性、放射性肺炎和放射性食管炎。IFI组患者发生放射性食管炎毒副作用程度低于ENI组，差异有统计学意义(P<0.05)；ENI组和IFI组患者发生放射性肺炎毒副作用程度差异无统计学意义(P>0.05)；两组均未出现严重的白细胞下降、贫血、血小板下降等副反应。详见表2。

图1 ENI组和IFI组OS比较

图2 ENI组和IFI组FPS比较

表2 两组患者放射性副反应比较

2.4 失败模式 截止随访结束，全组患者失访9例，死亡77例，40例患者存活。IFI组患者野内复发率为32.9%、远处转移率24.1%、野内复发同时合并远处转移率为6.3%，与ENI组(40.4%、34.0%和10.6%)比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者失败模式比较[n(%)]

3 讨论

随着各项研究及临床数据的不断推进，食管癌放疗疗效已取得显著提高，但放疗的射野大小与病死率有很强的关联，这可能会抵消部分放疗的总体获益[5]。食管癌的特点是淋巴结转移率高，其扩散模式并不总是可预测，同步放化疗不论对于术前还是不能手术局部进展期食管癌治疗都起着重要的作用。然而，目前并没有国际通用精确的临床靶区(CTV)勾画方法，对于照射体积，存在不同临床实践。理论上除了大体病灶的临床靶区给予一定的剂量，对未受累的局部区域淋巴结也给予一定的照射剂量是符合逻辑的；然后，由于正常组织耐受剂量的限制，该照射方法存在争议。一些研究者使用IFN方法来减少治疗相关的毒性，影响食管癌生存的主要因素还是原发灶复发和远处转移。有证据表明，使用ENI照射可以预防或延迟局部淋巴结复发，而不是提高生存率。

Yamashita[6]回顾性分析239例食管癌患者，采用同步放化疗，对比ENI和IFN两种靶区勾画方法的疗效和副反应，ENI组120例，IFN组119例，3年的局控率分别是44%和55%(P=0.039)，3年总生存率34.8%对比51.6%(P=0.087)。IFN组显示高级别远期毒性风险为8%，低于ENI组的16%(P=0.047)。IFN组并未增加初始未勾画导致孤立淋巴结转移的风险，ENI组27.5%对比IFN组13.4%，且IFN照射降低了食管毒性反应，该结果与本研究结论类似。在另一项IFN研究中，Zhao等[7]报道中位生存期和PFS为30个月分别为17个月，1年、3年和5年的OS和PFS分别为77%、56%、41%和77%、55%、36%。对于75岁及以上的患者，Uno等[8]证明他们也可以从IFN联合化疗中获益，22例患者中有6例患者获得CR(27.3%)，中位生存时间为9个月，1年的OS为39%。这些数据都可与ENI的结果相媲美。Liu等[9]回顾性分析ENI在颈段和上段食管癌中的价值，发现8%的IFI组发生野外淋巴结转移，而ENI组是10%，ENI并未带来更好的总生存和淋巴结转移控制率。尽管ENI可能推迟所照射区颈部淋巴结转移，但没有减少区域淋巴结失败。Hsu等[10]回顾性分析新辅助同步放化疗中ENI的价值，研究发现非ENI照射组更容易发生M1a的转移(颈部或者腹部)，3年的远转发生率ENI组11%对比对照组3%(P=0.05)。Kaneko等[11]对有明显食管狭窄的食管癌患者采用扩大野照射，结果发现发生3级及以上白细胞下降、贫血、血小板下降、食管炎的反应的分别是30%、33%、14%、25%。Zhao等[7]报道IFN照射发生3级近期毒性反应和远期毒性反应分别是9%和6%，没有出现4级、5级的近期或远期毒性反应。Ma等[12]认为IFN照射降低了血液学毒性、感染和呕吐，使得患者更能耐受同步放化疗。上述研究还发现原发部位复发和远处转移比区域淋巴结复发更影响OS，而IFN较ENI降低了治疗毒性。本研究发现，仅有10.1%的IFI组患者发生≥3级放射性食管炎，而ENI组为21.3%，两组放射性食管炎总体比较有统计学意义(P=0.010)。仅有7.6%的IFI组患者发生≥3级放射性肺炎，相比ENI组的17.0%，两组总体放射性肺炎比较无统计学意义(P=0.451)。2018年的一篇meta分析[13]认为IFN照射缩小照射体积，明显降低治疗相关毒性可能转化为长期的生存获益；在局控率和生存率方面无明显差异。Jing等[14]观察到与ENI相比，IFI在OS方面无差异，建议年龄≥70岁患者优先考虑IFI，与本研究结论基本类似。

综上所述，这些数据表明，IFN对于老年食管鳞癌患者是安全可行的，更多的证据期待未来的前瞻性随机对照研究。