二甲双胍单药疗效不佳的2型糖尿病患者联合达格列净或格列美脲治疗的效果及安全性观察

李晋莹，李舸

暨南大学附属顺德医院内分泌代谢科，广东 佛山 528305

糖尿病是临床治疗中常见的代谢性疾病，以高血糖为主要特征，其发病率逐年增加且日趋年轻化[1]。有数据显示，全球范围内的糖尿病患者大约4.18亿，其中我国有1.1亿，已成为糖尿病患者最多的国家[2]。治疗糖尿病的方法有多种，如口服降糖药、胰岛素或胰岛素类似药等。二甲双胍是全球范围内公认的一线降糖药物，但随着疾病的进展，仅仅采用二甲双胍治疗糖尿病难以达到控制血糖的目标，且容易出现低血糖等不良事件，威胁患者生命安全，因此需要与二线药物联合运用[3]。达格列净主要通过非胰岛素发挥作用，从而减少肾脏重吸，进而降低血糖[4]。格列美脲为第3代抗糖尿病药物，通过与胰腺β-细胞表面的磺酰脲受体结合，发挥控糖的作用[5]。目前，临床关于达格列净或格列美脲用于口服二甲双胍降低药物治疗效果不佳的2型糖尿病相关研究较少。鉴于此，笔者以格列美脲为对照，探讨达格列净对二甲双胍治疗效果不佳的2型糖尿病患者治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年6月期间暨南大学附属顺德医院收治的90例经二甲双胍单药治疗疗效不佳的2型糖尿病患者作为研究对象。纳入标准：①患者经二甲双胍治疗＞8周，且剂量1 500～2 000 mg/d；②7%≤糖化血红蛋白(HbAlc)≤9%；③未曾服用任何调脂药物；④符合2型糖尿病的诊断标准[6]；⑤病情稳定时间＞1个月。排除标准：①Ⅰ型糖尿病或其他特殊类型糖尿病；②合并肝、肾、心功能严重障碍者；③合并急性感染或其他恶性肿瘤疾病者；④有严重糖尿病并发症或对本次研究药物有过敏史者；⑤有低血糖或6个月内发生重大低血糖事件者；⑥近期有服用减肥药物者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组45例。对照组中男性24例，女性21例；年龄20～75岁，平均(54.12±3.37)岁；病程2～10年，平均(5.78±1.32)年；体质量指数(BMI)20～30 kg/m2，平均(24.62±2.78)kg/m2。观察组中男性23例，女性22例；年龄20～75岁，平均(54.62±3.35)岁；病程2～10年，平均 (5.69±1.37)岁；BMI 20～30 kg/m2，平 均 (24.89±2.65)kg/m2。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会批准同意，经患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均接受运动、饮食宣教，培养患者自我血糖、血压监测能力及不良事件、低血糖鉴别能力，并做记录。

1.2.1 对照组 该组患者在二甲双胍治疗的基础上采用格列美脲治疗。选取2～6 mg格列美脲(生产厂家：广西百琪药业有限公司；规格：2 mg/片；国药准字：H20030283)给予治疗，若患者的空腹血糖＜9.0 mmol/L则起始剂量为1 mg，若空腹血糖＞9.0 mmol/L每日起始剂量2 mg，每7 d对剂量进行调整，若空腹血糖＞7.0 mmol/L则增加1～2 mg格列美脲，若出现低血糖则减少1～2 mg，用药剂量于3周内调整稳定。治疗时间为24周。

1.2.2 观察组 该组患者在二甲双胍治疗的基础上采用达格列净治疗。选取10 mg达格列净(生产厂家：阿斯利康制药有限公司；规格：10 mg/片；国药准字：J20170040)口服，于每日早餐前口服。治疗期间两组患者均维持原降糖方案，且不增加降糖药物剂量，若患者血糖低于4.4 mmol/L时，则减少二甲双胍或者磺脲类药物剂量。治疗时间为24周。

1.3 观察指标 (1)治疗前后的血糖[糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FBG)、餐后 2 h 血糖(2 hPG)]变化；(2)治疗前后的血脂[总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]及平均血糖波动(MAGE)、C反应蛋白(CRP)、体质量指数(BMI)变化；(3)统计不良事件发生情况，如便秘、呕吐、低血糖、厌食。

1.4 检测方法 采集患者用药前、用药结束时的空腹静脉血4 mL静置30 min，以3 000 r/min的速度离心处理10 min，保存于低温(-45℃)中等待检测。采用全自动生化分析仪器测定患者血脂、FRG、2 hPG；HbAlc采用高压液相亲和层析法检测；采用酶联免疫吸附法测定CRP变化；采用美敦力动态血糖监测仪(CGMS)测定血糖水平，并对其MAGE水平进行观察记录。

1.5 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的血糖比较 治疗前，两组患者的HbAlc、FBG、2 hPG比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的血糖HbAlc、FBG、2 hPG明显降低，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的血糖比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的血糖比较(±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别 例数HbAlc(%) FBG(mmol/L) 2 hPG(mmol/L)观察组对照组t值P值45 45治疗前7.89±1.02 7.92±1.12 0.132 0.894治疗后6.82±0.89a 6.60±0.62a 1.360 0.172治疗前8.89±1.24 8.80±1.32 0.336 0.737治疗后7.52±1.27 7.38±1.22 0.533 0.595治疗前13.20±2.15 13.65±2.09 1.006 0.317治疗后8.11±1.25a 8.60±2.12a 1.335 0.185

2.2 两组患者治疗前后的血脂及BMI指数比较 治疗前，两组患者的TC、TG、HDL-C、LDL-C以及BMI比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；与治疗前比较，两组患者的血脂TC、TG、LDL-C及BMI均下降，且观察组明显低于对照组，而HDL-C升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的血脂及BMI指数比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的血脂及BMI指数比较(±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别 例数TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) BMI(kg/m2)观察组对照组t值P值45 45治疗前5.78±1.02 5.80±1.10 0.089 0.929治疗后2.88±0.42a 3.98±0.51a 6.496＜0.05治疗前2.89±0.27 2.85±0.30 0.664 0.508治疗后1.45±0.15a 1.98±0.37a 8.905＜0.05治疗前0.78±0.21 0.74±0.20 0.925 0.357治疗后0.98±0.27a 0.85±0.23a 4.539＜0.05治疗前3.78±0.45 3.80±0.52 0.195 0.845治疗后2.12±0.32a 2.89±0.41a 9.931＜0.05治疗前24.89±2.65 24.62±2.78a 0.472 0.638治疗后20.11±1.74 22.03±2.09 4.736＜0.05

2.3 两组患者治疗前后的血糖波动幅度和氧化应激水平比较 治疗前，两组患者MAGE、CRP表达水平比较(P＞0.05)；治疗后，两组患者的MAGE、CRP表达水平均低于治疗前，且观察组明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血糖波动幅度和氧化应激水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的血糖波动幅度和氧化应激水平比较(±s)

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05。

组别 例数MAGE(mmol/L) CRP(mmol/L)观察组对照组t值P值45 45治疗前3.88±0.42 3.82±0.35 0.736 0.464治疗后2.12±0.31a 2.68±0.32a 8.431＜0.05治疗前4.79±0.84 4.72±0.46 0.490 0.625治疗后3.02±0.31a 3.59±0.39a 7.675＜0.05

2.4 两组患者的不良事件比较 治疗期间，两组患者均出现便秘、呕吐、低血糖、厌食等不良事件，但观察组患者的总发生率为8.89%，明显低于对照组的24.44%，差异有统计学意义(χ2=3.920，P=0.047＜0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良事件比较(例)

3 讨论

2型糖尿病又被称为“发病型糖尿病”，占糖尿病患者的90.00%以上，其症状与1型糖尿病相似，且存在明显家族史[7]。流行病学显示：肥胖、体质活动不足、高热量饮食、高血压、血脂异常均会导致2型糖尿病的患病率增加[8]。二甲双胍作为临床治疗2型糖尿病的常用降糖药物，对于减少肝糖原输出、胰岛素抵抗效果显著。然而，随着疾病的不断发展，单一采用二甲双胍治疗2型糖尿病难以达到理想的控糖效果[9]。

钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂是近年来逐渐发展起来的口服降糖药物，通过促进葡萄糖从尿液中排泄以达到降低血糖的目的[10]。有研究表明，SGLT2能够有效降低血压、减少体质量及心血管事件发生，安全性良好[11]。达格列净为SGLT2抑制剂，对SGLT2的选择特异性较高，可通过抑制肾脏近曲小管的葡萄糖重吸收，从而达到降低血糖的作用[12]。格列美脲为最早投入治疗2型糖尿病的降糖药物，现已发展至第3代，能够快速与受体相结合，刺激胰岛素细胞分泌胰岛素，发挥控制血糖作用[13]。本研究将达格列净、格列美脲用于治疗二甲双胍治疗效果不佳的2型糖尿病，对比其控糖效果。结果显示：两组患者在治疗后的血糖水平均呈下降趋势，提示两种药物均可有效降低二甲双胍单药疗效不佳的2型糖尿病患者血糖。随着研究的深入，进一步发现，行达格列净治疗的患者在治疗后的血糖水平明显低于行格列美脲的患者，分析原因，可能与达格列净的降糖机制并不涉及胰腺，降糖作用无需依赖胰岛素有关。

本研究就两组患者在治疗前后的血脂水平及BMI指数进行观察，发现，行达格列净治疗的患者在治疗后的TC、TG、LDL-C以及BMI水平均明显低于格列美脲治疗的患者，且HDL-C明显高于格列美脲治疗的患者。分析原因，达格列净可早期通过渗透性利尿、经肾脏丢失体液减轻体重，持续用药使体内糖代谢转换为脂代谢的过程增加，促进内脏和皮下脂肪分解[14]，有助于改善血脂水平，改善胰岛素抵抗，减轻体重，对于改善心血管和肾脏功能都极为有利。

有研究表明，2型糖尿病的发生不仅与血糖水平有关，还与血糖波动密切相关[15]。因此临床医师在选择治疗方案时不仅需要考虑控制血糖水平的效果，还需要考虑对血糖波动的调节作用。达格列净具有血糖依赖性胰岛α、β细胞调节作用，对维持血糖波动发挥明显作用。本研究表明，达格列净治疗患者血糖波动幅度低于格列美脲治疗患者，表明达格列净维持血糖波动效果优于格列美脲。

2型糖尿病的发病机制复杂且多样，氧化应激、炎症反应等均可促进其病情的发生、发展，血糖波动直接影响氧化应激、炎症反应，可诱导持续高血糖发生，加重病情[16]。CRP作为公认的炎症反应标志物，其灵敏性、特异性均较高，与水平升高与2型糖尿病患者的发生、发展关系密切[17]。本研究表明，达格列净治疗后患者的CRP表达水平降低，且明显低于格列美脲治疗患者。可见达格列净可有效缓解机体氧化应激反应，抑制炎症反应，这可能与达格列净可有效减少血糖波动有关。

磺脲类药物治疗过程中常见问题为低血糖、体质量增加，是导致血糖难以达标的重要因素之一。本研究对比分析了两种治疗方案治疗不良事件发生情况，结果表明：达格列净治疗后不良事件发生率(8.89%)明显低于格列美脲治疗不良事件发生率(24.44%)，表明达格列净能够有效减少低血糖等不良反应发生，有效控制体质量，这一结果与达格列净的降糖机制不依赖控制胰岛素分泌，可有效改善胰岛素抵抗有关。但本研究仍旧存在一定局限性：所选取的样本量小，且随访时间短，临床应该扩大样本进行多中心试验。

综上所述，二甲双胍单药疗效不佳的2型糖尿病患者联合达格列净治疗效果更佳，可有效降低患者血糖波动，抑制氧化应激和炎症反应，调节血脂水平，且不良事件发生率较低，值得临床推广使用。