丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗颅内动脉瘤的临床研究

吴国访，段红霞，张 丽

颅内动脉瘤是临床常见的一种脑血管疾病，主要表现为蛛网膜下腔出血、颅内血肿，导致病人出现神经功能损伤。血管内栓塞术是目前治疗颅内动脉瘤的重要方法，但由于手术位置的特殊性，术后脑血管痉挛发生率较高，也是引起病人残疾、死亡的重要因素[1]。颅内动脉瘤栓塞术后脑血管痉挛的发生与脑细胞缺氧缺血损伤、炎性因子大量释放密切相关，其中血清脑红蛋白(NGB)、内皮素-1(ET-1)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)在此过程中发挥重要作用[2-3]。尼莫地平是较多指南建议使用的，预防脑血管痉挛的首选药物，但单独使用疗效有限[4]。长春西汀具有促进大脑新陈代谢作用；丹参川芎嗪注射液可活血化瘀，改善脑微循环、脑血流量。有研究发现，二者联合用药在调节脑部血液流变学、促进神经功能恢复中疗效显著，但用于颅内动脉瘤栓塞术后的相关报道较少[5]。本研究旨在探讨丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗颅内动脉瘤栓塞术后的疗效及对血清NGB、ET-1、Caspase-3的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月—2018年8月我院行颅内动脉瘤栓塞术100例病人作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。本研究已获得我院伦理委员会批准，且病人及家属知情同意本研究。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 经血管造影、脑部CT检查确诊为颅内动脉瘤破裂出血，行急诊血管内栓塞术，术中证实为单发血管瘤；发病至就诊时间<72 h；Hunt-Hess分级Ⅰ～Ⅲ级。

1.2.2 排除标准 经脑部CT等检查显示由于脑动静脉畸形、烟雾病、海绵状血管瘤、脊髓血管畸形等脑部病变导致的颅内出血；入院时已出现症状性脑血管痉挛、意识不清、偏瘫或呼吸、循环功能衰竭；近期发生过重大颅脑外伤；合并凝血功能异常、感染性疾病；合并精神疾病；对研究药物过敏；中途退出研究。

1.3 治疗方法 颅内动脉瘤栓塞术后两组均给予脱水降低颅内压、营养脑神经、维持酸碱和水电解质平衡、预防感染等常规治疗。对照组给予尼莫地平(规格：每支2 mg，山西新华制药股份有限公司生产，国药准字H10950226)25 mg静脉泵入，速度0.5 μg/(kg·min)，每日1次。观察组在对照组基础上给予长春西汀(规格：每支30 mg，河南润弘制药股份有限公司生产，国药准字H20052017)30 mg加入生理盐水500 mL静脉输注；丹参川芎嗪注射液(规格：每支5 mL，贵州拜特制药有限公司生产，国药准字H52020959)5 mL加入生理盐水500 mL静脉输注，每日1次。两组均连续治疗14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 血清NGB、ET-1、Caspase-3 采集治疗前(颅内栓塞术后即刻)、治疗后3 mL静脉血，于4 ℃冰箱中静置24 h，以3 000 r/min离心15 min，提取上层清液，血清NGB、ET-1、Caspase-3均采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒均购于南京建成生物科技公司。

1.4.2 脑部血流速度 选择南京科进实业有限公司生产的KJ-2V6U/KJ-2V7U型超声经颅多普勒血流分析仪，检测大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)的血流速度。

1.4.3 脑血管痉挛发生率 经颅多普勒检查排除再出血、脑水肿等并发症[6]，MCA、ACA血流速度≥120 cm/s，PCA速度血流≥90 cm/s，则判断为出现脑血管痉挛；若病人出现偏瘫、失语、意识障碍、头痛发热等症状判断为症状型脑血管痉挛。

1.4.4 不良反应 包括血压降低、头晕头痛、肝功能异常、皮疹等。

1.5 疗效评定标准 显效：病人临床症状、体征明显缓解，肌力提高2～3级，无后遗症，生活基本可自理；有效：病人临床症状、体征部分缓解，遗留少数后遗症，部分日常生活需在他人协助下完成；无效：未达到上述标准，甚至恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率高于对照组(89.09%与71.11%，P<0.05)。详见表2。

表2 两组临床疗效比较

2.2 两组血清NGB、ET-1、Caspase-3比较 治疗前，两组血清NGB、ET-1、Caspase-3比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血清NGB较治疗前升高，ET-1、Caspase-3较治疗前均降低(P<0.05)，且观察组血清NGB高于对照组，ET-1、Caspase-3均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组血清NGB、ET-1、Caspase-3比较(±s)

2.3 两组脑部血流速度比较 治疗前，两组脑部各动脉血流速度比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MCA、ACA、PCA血流速度均低于治疗前(P<0.05)，且观察组MCA、ACA、PCA血流速度均低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组脑部血流速度比较(±s) 单位：cm/s

2.4 两组脑血管痉挛发生率比较 观察组脑血管痉挛发生率低于对照组(5.45%与20.00%，P<0.05)。详见表5。

2.5 两组不良反应比较 两组血压降低、头晕头痛、肝功能异常、皮疹总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表5 两组脑血管痉挛发生率比较

表6 两组不良反应比较

3 讨 论

颅内动脉瘤是脑外科较常见的脑血管急症，由于颅内动脉瘤破裂造成蛛网膜下腔出血，常引发脑血管痉挛。即使接受血管内栓塞术的治疗，术后仍有部分病人出现脑血管痉挛，脑血管痉挛是导致病人发生迟发性死亡的重要因素。脑血管痉挛的发生机制尚不明确，涉及到多种因素共同参与，如脑细胞缺氧缺血损伤、一氧化氮合成、炎性因子释放等[7-8]。尼莫地平作为钙离子阻滞剂，进入脑组织后与钙通道受体结合，可调节神经细胞中钙离子浓度，达到保护神经元、提高神经元对缺血的耐受性等目的。较多研究证实，单用尼莫地平难以获得理想的抗血管痉挛疗效，也无法有效改善病人预后[9-10]。

丹参川芎嗪注射液是一种复方中药制剂，其中丹参可活血调经、止痛化瘀、安神养血；川芎嗪可祛风止痛、活血化瘀、行气开郁，现代药理学显示，川芎嗪具有抗血小板聚集、扩张冠状动脉、降低血液黏稠度、调节脑部血流量等作用[11]。长春西汀临床多用于改善脑梗死脑出血后遗症、脑动脉硬化症的治疗，可增加脑组织对葡萄糖和氧的摄取率，促进大脑新陈代谢，增加脑部耐缺氧能力，具有保护脑神经作用[12]。左霞等[13]将两药用于急性脑梗死的治疗发现，其有助于改善局部脑血流及血液流变学，促进神经功能恢复。徐春林等[14]研究显示，丹参川芎嗪联合长春西汀可缓解颅脑损伤炎症反应，降低血液黏滞状态，增加脑部血流量。

基于上述研究丹参川芎嗪注射液联合长春西汀的脑保护机制，本研究将两药联合用于颅内动脉瘤栓塞术后的治疗，结果显示联合用药病人脑部血流的改善程度明显优于单用尼莫地平病人，分析原因是丹参川芎嗪注射液与松弛血管平滑肌，扩张基底动脉，增加基底动脉血流量有关，且长春西汀可增加脑组织对葡萄糖的运输能力，继而改善血脑屏障运输能力，两药通过不同的作用机制，共同改善脑部血流。本研究采用丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗的病人术后脑血管痉挛发生率更低、临床疗效更高，未出现症状型脑血管痉挛，也进一步显示丹参川芎嗪注射液联合长春西汀相较于单用尼莫地平有助于预防颅内动脉瘤栓塞术后病人脑血管痉挛的发生，对脑组织具有保护作用，有助于改善预后。

NGB属脑内的携氧载体，在海马区域高表达，具有较好的抗缺氧能力。有研究发现，通过检测血清NGB可间接了解脑组织抗缺血能力[15]。张依爵等[16]研究显示，颅内动脉瘤术可能损伤病人脑组织，而有效预防NGB水平降低可减少脑组织损伤程度。由于颅内动脉瘤破裂出血后可激活补体系统和凝血系统，刺激大量炎性因子表达，损伤血管内皮，诱导机体合成ET-1，激活血小板，加重微循环障碍，进一步加重脑血管痉挛及脑神经细胞损伤[17]。Caspase-3是目前已知的、导致血管平滑肌细胞凋亡的、最直接的细胞活性因子，参与颅内动脉瘤的形成和破裂[18]。本研究结果显示，采用丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗的病人血清NGB、ET-1、Caspase-3改善程度优于单独使用尼莫地平的病人，分析原因是丹参中的丹参素可促纤维蛋白原溶解、改善血管内皮功能，川芎嗪中的四甲基吡嗪对血管内皮具有保护作用，且可增加脑组织耐缺氧能力，减少炎症物质生成；长春西汀可将葡萄糖代谢转化至更有利的有氧代谢通路，具有抗氧化作用，因此，血清NGB、ET-1、Caspase-3改善更显著。分析原因可能是由于使用该方案的病人脑部血流、脑血管发生率更低、临床疗效更高的内在机制之一。由于本研究观察时间较短，该方式治疗颅内动脉瘤栓塞术后的迟发性脑损伤发生率、脑部神经功能恢复方面仍需深入研究。

综上所述，颅内动脉瘤栓塞术后使用丹参川芎嗪注射液联合长春西汀治疗效果显著，可有效改善病人脑部血流速度，预防脑血管痉挛，提高预后，其内在机制可能与调节血清NGB、ET-1、Caspase-3表达有关。