依折麦布联合他汀类药物对冠心病心力衰竭病人N末端脑钠肽前体、心功能及远期预后的影响

蔡晓婷，王留义，赵 青，李玮钰，刘 丰

心力衰竭是由不同病因诱发心脏疾病进展的重要结局，也是冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)的终末阶段。病人血管壁由于脂质堆积导致动脉血管狭窄或栓塞，血液流动受阻，造成心肌缺血甚至坏死，由此引发的心脏病即为冠心病。冠心病发展至晚期导致充血性心力衰竭，神经内分泌过度激活、血流动力学障碍及代谢紊乱是冠心病心力衰竭的主要表现，严重威胁病人的生存质量甚至危及生命[1]。目前，硝酸酯类、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂常用于治疗冠心病心力衰竭，其原理主要是增强冠状动脉血流动力学进而改善供血[2]，调节血脂及控制血管冠状动脉粥样硬化是治疗该病的关键。他汀类药物作为应用广泛的调脂药物，可改善血管内皮功能，保持冠状动脉斑块稳定，通过发挥抗炎、抗氧化及降脂作用进而改善病人心功能[3]。大剂量使用他汀类药物产生的不良反应及病人对药物敏感性的差异，均未获得理想的降脂效果[4]。依折麦布(ezetimibe)作为一种新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，作用机制主要通过附着于小肠黏膜绒毛细胞刷状缘，竞争性抑制其NPC1L1蛋白活性，有效抑制外源性胆固醇和植物胆固醇的吸收，最终降低血浆胆固醇水平[5]。本研究采用依折麦布联合他汀类药物(瑞舒伐他汀和阿托伐他汀)治疗冠心病心力衰竭，以探讨不同联合用药对病人N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、心功能及远期预后的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除及心功能分级标准

1.1.1 纳入标准 符合《内科学》第6版诊断标准：有胸闷乏力、呼吸困难、胸痛、恶心呕吐及发热等典型冠心病心力衰竭的临床症状；经超声心动图和冠状动脉造影确诊；病人无精神及认知障碍等。

1.1.2 排除标准 急性心肌梗死导致恶性心律失常或血流动力学改变；恶性肿瘤、严重感染、肝肾有明显原发性疾病；先天性、风湿性、高血压性、肺源性心脏病等，肥厚性、扩张型心肌病；甲状腺功能障碍及代谢性疾病；严重昏迷及对本研究药物过敏者。

1.1.3 心功能分级标准 参照美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)制定的标准：病人可自由活动，且从事一般体力活动时不出现疲劳、呼吸困难、心悸气短及心绞痛症状为Ⅰ级；病人体力活动受限较轻，从事一般体力活动时即有疲劳、呼吸困难、心悸气短及心绞痛症状，休息时则无为Ⅱ级；病人体力活动受限明显，从事轻微体力活动即有呼吸困难、心悸气短，休息时无为Ⅲ级；病人休息时出现呼吸困难、心悸气短、心绞痛及心功能不全，不能从事任何体力活动为Ⅳ级。

1.2 临床资料 选取2012年5月—2014年5月于河南省人民医院接受治疗的冠心病心力衰竭病人138例，采用随机数字表法分为A组和B组，各69例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，详见表1。所有病人及家属均签署知情同意书并积极配合，本研究经医院医学伦理委员会审核通过后开展。

表1 两组临床资料比较

1.3 治疗方法 所有病人在研究前1个月均禁止服用调脂类药物，治疗期间除不使用其他影响血脂药物外，均保持与治疗前相同的饮食起居习惯及治疗方式，若治疗期间发生转氨酶异常等情况，立即停止用药。A组采用依折麦布(注册证号:H20130837，KSD International Gmb H生产)联合阿托伐他汀(国药准字H20051408，辉瑞制药有限公司生产)治疗，两种药物均每次10 mg，每晚1次口服。B组采用依折麦布(用法同A组)联合瑞舒伐他汀(国药准字：H20120099，鲁南制药集团生产)治疗，两种药物均每次10 mg，每晚1次口服。两组疗程均为1个月。

1.4 观察指标 采集所有病人治疗前后空腹静脉血，采用NT-proBNP试剂盒(美国Adl公司)和DG5032型酶联免疫检测仪(南京华东电子集团医疗装备有限责任公司)，以胶体金法测定血浆NT-proBNP和脑钠肽(BNP)水平。采用PHILIPS HDI5000彩色多普勒超声诊断仪测量治疗前后病人心功能指标[包括左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)]，取测量3个心动周期平均值。治疗后分析病人NYHA心功能分级变化。连续随访病人5年，统计因冠心病心力衰竭病情加重而导致病人再住院率及死亡率。

1.5 临床疗效评定 显效：呼吸困难、心悸气短、心绞痛、心力衰竭等症状改善明显，心功能恢复大于2级；有效：呼吸困难、心悸气短、心绞痛、心力衰竭等症状部分改善，心功能恢复大于1级；无效：呼吸困难、心悸气短、心绞痛、心力衰竭等症状无改善，心功能未恢复，且症状加重或死亡。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血浆BNP和NT-proBNP水平比较 治疗前，两组血浆BNP和NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组血浆BNP和NT-proBNP水平均低于治疗前，且B组血浆BNP和NT-proBNP水平均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后血浆BNP和NT-proBNP水平比较(±s) 单位：ng/L

2.2 两组治疗前后心功能指标比较 治疗前，两组心功能指标LVEF、LVEDD和LVESD比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，B组LVEF高于A组，B组LVEDD和LVESD均低于A组，差异均有统计学意义(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后心功能指标比较(±s)

2.3 两组治疗后NYHA心功能分级比较 治疗后，两组NYHA心功能分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗后NYHA心功能分级比较 单位：例

2.4 两组临床疗效比较 治疗后，B组总有效率为94.20%，高于A组的78.26%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组临床疗效比较

2.5 两组不良反应及远期预后比较 治疗后，两组均未出现明显皮肤瘙痒、肝部不适及肌痛等严重不良反应。A组出现呕吐、失眠、咽炎各1例，腹泻2例，B组出现呕吐2例，失眠1例，以上不良症状调整用药后均消失，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。连续随访病人5年，A组1年、3年及5年再住院发生率分别为11.59%、18.84%和24.64%，病死率分别为2.90%、7.25%和11.59%；B组1年、3年及5年再住院发生率分别为7.25%、14.49%和20.29%，病死率分别为1.45%、2.90%和7.25%。两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表6。

表6 两组不良反应及远期预后比较

2.6 冠心病心力衰竭病人远期预后影响因素的Logistic回归分析 单因素分析结果显示：BNP和NT-proBNP及心功能指标LVEF、LVEDD和LVESD及TC和LDL-C是影响冠心病心力衰竭病人远期预后的危险因素(P<0.05)；将以上因素纳入多因素分析结果显示：NT-proBNP、LVEF和TC是影响冠心病心力衰竭远期预后的危险因素(P<0.05)。详见表7。

表7 冠心病心力衰竭病人远期预后影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

近年来，他汀类药物作为重要的调脂药物在临床上广泛用于治疗心血管疾病，其中公认的强效调脂药阿托伐他汀通过直接作用于细胞膜快速起效，进而改善微循环；瑞舒伐他汀通过减轻炎症反应、抑制血小板聚集、改善血管平滑肌收缩功能，从而疏通梗阻的心血管，有利于心肌血液灌注[6-7]。他汀类药物的作用机制主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)活性，进而减少内源性胆固醇合成，其缺点是导致肠道内胆固醇的吸收发生代偿性增加[8]。依折麦布经肝肠循环与小肠黏膜刷状缘的NPC1L1转运蛋白反复的特异性结合，有效抑制外源性胆固醇吸收。依折麦布的代谢不经细胞色素P450酶系统，因而极少与其他药物产生相互作用[9-10]。依折麦布与他汀类药物具有不同的作用机制，因而将两者联合应用既能减少肝脏及外周组织合成的内源性胆固醇，又能抑制肠道对外源性胆固醇的吸收，发挥协同作用。少部分病人对他汀类药物耐受性较好并实现血脂达标，大部分病人未获得理想疗效，即使药物剂量增加1倍，LDL-C水平降低疗效仅增加6%，但极大增加了不良反应发生率[11]。

作为预测心血管事件的血清学标志物，BNP或NT-proBNP可用于心力衰竭的病情判断、治疗指导及疗效评价。心室肌细胞合成并分泌BNP，由于室壁张力改变和心室充盈压升高，脑钠肽前体(pro-BNP)导致心肌损伤而发生分裂；无生理活性的NT-proBNP具有更长的半衰期、更稳定，分泌BNP后，两者以1∶1比例流入血液，发挥拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、扩张血管并参与钠调节作用。以往研究报道，慢性及充血性心力衰竭病人血清NT-proBNP水平升高，其水平与病情严重程度呈正相关[12-13]。本研究结果显示，A、B两组分别采用依折麦布联合阿托伐他汀、依折麦布联合瑞舒伐他汀治疗冠心病心力衰竭，治疗后病人血浆BNP和NT-proBNP水平均低于治疗前(P<0.01)，且B组血浆BNP和NT-proBNP水平低于A组，差异均有统计学意义(P<0.01)。说明两种联合用药方案对病人血浆BNP和NT-proBNP均有良好的改善作用，且依折麦布联合瑞舒伐他汀疗效优于依折麦布联合阿托伐他汀。

已证实他汀类药物通过过度激活及释放神经内分泌激素进而抑制心室重构；通过抑制炎性因子释放进而减少炎症反应，上调内皮细胞源性内皮型一氧化氮合成酶并降低内皮细胞与白细胞黏附，发挥保护心肌细胞作用，最终改善心功能[14-15]。本研究结果显示，与治疗前相比，治疗后A、B两组LVEF升高，LVEDD和LVESD均降低，差异均有统计学意义(P<0.01)；且治疗后B组LVEF高于A组，LVEDD和LVESD均低于A组(P<0.01)。该结果与以往报道的他汀类药物具有保护心肌细胞、改善心功能一致；同时证实依折麦布联合阿托伐他汀或瑞舒伐他汀均可改善心功能，且依折麦布联合瑞舒伐他汀疗效更佳。

本研究中B组NYHA心功能分级变化和临床疗效方面均优于A组。前期研究表明，与其他他汀类药比较，瑞舒伐他汀疗效强而持久[16]，因而可解释本研究结果。瑞舒伐他汀亲脂性低而亲水性高，在转运过程中具有较强的肝脏选择性及较高的生物利用度，较多与甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶结合的靶点，因此，具有强而持久的调脂作用[17]；瑞舒伐他汀通过促进单核细胞过氧化物酶体增殖以激活受体表达，改善机体超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，有效抑制炎症反应，增强机体免疫能力，从而提高病人心功能[18]。依折麦布和他汀类药物均发生不良反应，因此，需及时了解病人治疗情况，若发生不良反应需及时调整用药。本研究中病人出现呕吐、失眠、腹泻和咽炎不良反应，调整用药后上述症状均消失，而未发生肝区损伤及肌痛等严重症状，提示两种联合用药方式安全性均较好。Davies等[19-20]研究报道阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，这与本研究结果一致。连续随访5年，两组1年、3年及5年再住院发生率和病死率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明两种联合用药远期预后疗效相当。目前关于两种联合用药方式治疗冠心病心力衰竭远期预后疗效报道较少。多因素Logistic分析结果显示，NT-proBNP、LVEF和TC是影响冠心病心力衰竭远期预后的危险因素(P<0.05)。

综上所述，与依折麦布联合阿托伐他汀治疗冠心病心力衰竭相比，依折麦布联合瑞舒伐他汀降低病人血浆NT-proBNP水平及改善心功能疗效更佳；两种治疗方式的不良反应发生率及远期预后效果相当；联合参考NT-proBNP、LVEF和TC指标可评估病人预后。由于本研究样本量有限，今后需加大样本量，进一步分析两种联合用药方式及与其他联合用药或单独用药治疗的临床疗效及远期预后差异，以期为临床提供更多的参考依据。