急性缺血性脑卒中病人下肢深静脉血栓形成预测模型的建立与分析

胡喜莲

急性缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)是由各种原因引起的急性大脑血管血流受阻，大脑血供减少，导致脑组织发生病变的一类疾病，是临床常见的神经系统疾病，具有较高的致残率、致死率[1]。流行病学调查显示，我国每年新发CIS病人已接近300万人，发病率居全球第2位[2]，且全球CIS病人发病年龄呈年轻化趋势[3]。随着检查手段和治疗手段的进步，绝大多数CIS病人安全度过急性期，病死率逐渐下降，但其并发症下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis in lower limb，LDVT)发生率居高不下[4]。已有众多学者研究并建立预测住院病人LDVT形成风险的量表，如Caprini评估表[5]、Autar量表[6]、改良Autar量表[7]、Wells评分量表[8]等，但这些量表的评估项目均针对住院病人而设立，对CIS病人缺乏特异性，因此，这些量表预测CIS病人LDVT形成时，其敏感度和特异度均欠佳。尽管已有学者建立预测CIS病人LDVT形成的数学模型[9]，但实际临床应用中需医生记忆大量数据，操作烦琐，在临床中普及率较低。由此可见，建立简便、可视化地预测CIS病人LDVT形成模型，有助于临床医生对病人早识别、早干预，减少住院期间费用，降低LDVT导致的危害。基于上述现状，本研究通过分析CIS病人LDVT形成的危险因素，利用R软件建立可视化的列线图预测模型，并进一步评估模型对CIS病人LDVT形成的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性分析，选取2015年10月—2018年3月我院收治的CIS病人332例作为研究对象，其中发生LDVT病人46例作为LDVT组，其余286例CIS病人作为对照组。

1.1.1 纳入标准 脑卒中诊断经头颅CT或MRI扫描证实，且符合中华医学会神经病学分会神经康复学组、中华医学会神经病学分会脑血管病学组、卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室等共同制定的《中国脑卒中康复治疗指南(2011完全版)》[10]中关于脑卒中的诊断标准；发病到入院时间<24 h；年龄≥18岁，性别不限；病人一般资料、临床资料完整。

1.1.2 排除标准 出血性脑血管疾病；既往有LDVT史；临床资料不完整病人；不适合纳入研究的病人，如合并严重重要脏器功能不全、合并肿瘤、合并血液系统疾病等。

1.2 资料收集 利用“住院病人信息管理系统”，收集我院2015年10月—2018年3月收治的所有病人资料，根据纳入标准和排除标准，选择研究样本。记录病人一般资料(包括性别、年龄、生活习惯、既往病史等)和临床资料(包括疾病类型、影像学检查结果、血压、血糖、血常规、肝肾功能等)。

1.3 观察指标

1.3.1 LDVT 使用彩色多普勒超声(Sequoia 512)对所有病人进行检查，探头频率5.0～13.0 MHz。下肢静脉超声检查显示，静脉腔内有占据血管腔的强弱不等回声，加压探头显示，静脉血管腔压陷受限，彩色多普勒检查显示血流充盈缺损或不能探及血流。符合上述标准中任意一项即诊断为LDVT。

1.3.2 吸烟 以吸烟指数≥400支·年，定义为吸烟。

1.3.3 高血压 以2010年中国高血压治疗指南[11]建议的标准：收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒张压≥80 mmHg。

1.3.4 美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)评分[12]病人入院后30 min内完成NIHSS评分。

1.3.5 生化指标 血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、D-二聚体、凝血功能、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆渗透压(plasma osmotic pressure，POP)均由我院检验科完成。上述指标分别在病人入院1 d、7 d检测。血肌酐/尿素氮比值(Scr/BUN)以Scr、BUN计算得出。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

2.2 CIS病人LDVT形成的危险因素Logistic回归分析 以是否发生LDVT作为因变量(1=发生；0=未发生)，将差异有统计学意义的变量[高血压、糖尿病、心房颤动、年龄、血浆LDL-C(1 d)、LDL-C(7 d)、NIHSS评分、D-二聚体(7 d)、Scr/BUN(1 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]作为自变量进行Logistic回归分析，结果显示：糖尿病、心房颤动、NIHSS评分、D-二聚体(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)是CIS病人LDVT形成的危险因素(P<0.05)。详见表2。

表2 CIS病人LDVT形成的危险因素Logistic回归分析

2.3 CIS病人LDVT形成的风险列线图模型建立 将独立危险因素中伴有糖尿病病史设置为1，无糖尿病设置为0；伴有心房颤动病史设置为1，无心房颤动病史设置为0；将连续变量[NIHSS评分、D-二聚体(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]根据四分位间距，分别设置为0～3个级别，其中NIHSS评分四分位差为4，D-二聚体(7 d)四分位差为1.59，Scr/BUN(7 d)四分位差为24.87，POP(7 d)四分位差为55.25。设置后，引入R软件，应用rms程序包的lrm函数建立CIS病人LDVT形成的列线图预测模型。根据列线图模型，伴有糖尿病、心房颤动、NIHSS评分升高、D-二聚体(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高病人，其列线图模型相应评分增高，对应发生LDVT风险升高。详见图1。

图1 预测CIS病人LDVT形成的风险列线图模型

2.4 列线图模型对CIS病人LDVT形成的预测价值 Hosmer-Lemeshow检验结果显示，预测效能为85.54%(P<0.05)，说明模型拟合良好，详见表3。ROC曲线分析显示，列线图模型预测发生的AUC为0.877[95%CI(0.845，0.921)]，特异度为88.68%，灵敏度为82.98%。详见图2。

表3 Hosmer -Lemeshow检验结果

图2 列线图模型的ROC曲线图

3 讨 论

目前研究认为，静脉血栓形成的Virchow三要素包括血管内皮损伤，血液高凝状态和血流动力学出现血液流速减慢或停滞[13]。存在Virchow三要素的病人发生静脉血栓概率高于其他人群。CIS病人由于存在意识障碍，需要长期卧床且血液呈高凝状态，多采用脱水治疗等高危因素存在，更易发生LDVT[14]。有研究报道，住院期间，30%～40%的CIS病人存在发生LDVT风险[15]。随着CIS偏瘫程度加重，发生LDVT风险随之升高[16]。CIS病人发生LDVT不仅影响肢体功能的恢复，同时也增加了家庭和社会的经济负担，严重者甚至可能在LDVT基础上进一步发展为肺血栓栓塞(pulmonary thrombo embolism，PTE)，造成肺循环障碍和呼吸功能严重受损，产生严重的后果[17]。

如何尽早预测CIS病人发生LDVT的风险，已成为神经内科医生亟待解决的问题。然而，我国尚无系统、有效的风险预测工具。国外学者建立了Caprini评估表、Autar量表、改良Autar量表、Wells评分量表等预测LDVT发生的风险工具[5-8]，但这些量表缺乏特异性。张娜等[18]研究指出，Wells评分量表预测脑卒中并发LDVT的AUC为0.812，灵敏度为81.8%，特异度68.2%。周小燕[19]通过分析Autar量表评分与LDVT发生的相关性发现，Autar量表评分可反映LDVT发生概率，二者相关系数r=0.367。已有学者建立了预测CIS病人LDVT形成的数学模型[20]，但实际应用中需医生记录大量数据，操作烦琐，临床普及率较低。

本研究针对CIS病人临床特点和实验室检查结果，建立CIS病人LDVT形成的可视化预测模型。本研究结果显示，伴有糖尿病、心房颤动及NIHSS评分升高、D-二聚体(7d)升高、Scr/BUN(7d)升高、POP(7d)升高是CIS病人LDVT形成的危险因素，本研究结果与相关文献报道[21-22]一致。长期在高血糖环境下，血管内皮功能受损，增加罹患LDVT风险[23]。心房颤动病人栓子脱落易进一步发生LDVT[24]。高NIHSS评分病人瘫痪程度严重，长期卧床增加血液黏度，促进静脉血栓形成[25]。D-二聚体是反映机体高凝状态和继发性纤溶亢进的分子标记物，可早期反映机体内血栓形成情况，临床以此作为静脉血栓形成的筛查指标[26]。Scr/BUN和POP均可反映病人机体血容量，二者升高时，机体血容量不足，血液瘀滞，极大地增加LDVT的发生风险[27]。本研究结果显示，D-二聚体、Scr/BUN、POP入院1 d内检查结果并非是发生LDVT的独立危险因素，而入院7 d时检查结果对预测LDVT发生具有临床意义。结果提示，连续监测CIS病人D-二聚体、Scr/BUN、POP对评估病情变化和预测结局转归具有积极的意义。

本研究根据多因素Logistic回归分析结果建立了列线图模型，结果显示，伴有糖尿病、心房颤动及NIHSS评分升高、D-二聚体(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高的CIS病人，其列线图模型相应评分增高，对应的LDVT发生风险随之上升。列线图又称诺莫图(Nomogram plot)，可将Logistic回归分析结果可视化、直观化，易于临床推广。有研究证实，列线图可用于肿瘤预后、术后并发症等风险的定量预测[28]。通过建立列线图模型，有利于临床医生直观分析病人发生相关风险权重。根据本研究建立的列线图，假设CIS病人不伴有糖尿病(0级)，但伴有心房颤动(1级)、NIHSS评分10分(2级)、D-二聚体5.85 mg/L(3级)、Scr/BUN 80.50(2级)、POP 285 mOsm/(kg·H2O)(0级)，则病人上述检查结果对应的分值分别为：0分、92分、20分、75分、30分、0分，总分为217分，对应发生LDVT的风险约为82%。

为验证列线图的预测效能，本研究进行了Hosmer-Lemeshow检验和ROC曲线分析，结果显示，该列线图预测效能为85.54%，说明该模型拟合良好。列线图模型预测发生的AUC为0.877，特异度为88.68%，灵敏度为82.98%。说明该列线图模型对预测CIS病人LDVT形成风险具有较好的价值。

综上所述，基于CIS病人临床资料和实验室检查结果建立预测CIS病人LDVT形成发生风险的列线图模型，具有良好的特异性和敏感性，模型拟合良好，临床价值较高。由于本研究样本量有限，且属于单中心研究，对纳入的研究对象标准较严格，这些可能导致结果存在偏倚。今后将扩大样本量、联合多中心研究，以验证和完善CIS病人LDVT形成风险的列线图模型，更好地指导临床工作。