血必净注射液辅助西医常规方法治疗重症社区获得性肺炎的meta分析

孙忠华, 徐 驰, 王 越, 刘丽洁, 李棒棒, 刘学娟

(青岛大学附属医院 静脉用药调配中心，山东 青岛 266003)

重症社区获得性肺炎(severe community-acquired pneumonia, SCAP)通常指需要入住重症监护病房(intensive care unit, ICU)的在医院外罹患的感染性肺实质炎症[1]。最常见的病原体为肺炎链球菌，病毒、支原体和衣原体等微生物也可能导致SCAP的发生。SCAP发病时病情重，发病急，不但可能引起急性呼吸窘迫综合征、感染性休克、多脏器衰竭等严重并发症，还具有高达43%的死亡率[2]。单纯使用西医常规治疗如常规使用抗菌药物治疗很难遏制病情的加重，治疗效果欠佳。近年来中西医结合治疗受到广泛关注，选择恰当的中西药联用，对于降低死亡率、提高治疗效果有重要的临床意义。

在中医学社区获得性肺炎属于”风温肺热”病证范畴，病因机制为感受外邪、肺失宣肃，以及正气内虚、肝腑功能失调、病理产物积聚。血必净注射液由红花、赤芍、川芎、丹参、当归5味中药提取物组成，具有活血化瘀、舒通络脉、溃散毒邪的功效，临床上用于治疗温热类疾病，因感染诱发的全身炎症反应综合征，也可配合治疗多器官功能失常综合征的脏器功能受损期。同时血必净注射液也被列为新型冠状病毒肺炎“COVID-19”(Corona Virus Disease 2019)重型和危重型的推荐中成药[3]。近年来，临床上已有不少关于血必净注射液治疗SCAP的研究报道，但缺乏系统的分析和评价。本研究旨在对血必净注射液辅助西医常规方法治疗SCAP的有效性和安全性进行Meta分析，以期为其临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究类型 血必净注射液辅助抗生素治疗SCAP的随机对照试验(RCT)，只限中英文。

1.1.2研究对象 符合SCAP诊断标准的诊断明确的患者，年龄>18岁。

1.1.3干预措施 对照组使用西医常规方法(抗生素抗感染治疗，同时给予吸氧、化痰、平喘、肠内肠外营养等对症支持治疗)；试验组采用血必净辅助西医常规疗法。

1.1.4结局指标 总有效率、白细胞计数(WBC)、降钙素原(PCT)、C反应蛋白原水平(CRP)、综合评分APACHE Ⅱ、病死率、机械通气时间、ICU住院时间。

1.2排除标准 ①严重合并症；②非SCAP；③有效数据无法提取的文献；④同一作者发表的文献(仅保留1篇)；⑤疗效评定标准不明确的文献。

1.3检索策略 计算机检索PubMed、 EMBASE、 Cochrane Library、 CNKI、 WANFANG DATA、 VIP等数据库，检索时间为建库起至2020年3月，同时查看纳入文献的参考文献。中文检索词为“血必净”、“SCAP”，英文检索词为“XueBiJing”、“Severe Community-Acquired Pneumonia”、“SCAP”，采用主题词和自由词结合的方法进行检索，未避免遗漏，对纳入文献的参考文献进行手工检索。

1.4文献筛选和资料提取 将所有检索到的文献导入NoteExpress软件，进行查重，删除重复文献，初筛符合纳入标准的文献，由两位作者独立筛选研究题目、摘要，排除内容不相关和重复发表的文献。通过阅读全文，根据纳入和排除标准筛选符合标准的文献。如遇分歧，与第三作者讨论解决。作者使用数据提取表进行数据提取，提取内容主要包括研究基本信息(标题、第一作者、发表年份等)、患者基本信息(病例数、年龄等)、干预措施(药物、用法用量、疗程等)、方法学相关信息、结局指标、不良反应等。

1.5文献的质量评价 采用Cochrane 协作网提供的风险偏倚评估工具对纳入RCTs的方法学质量进行评价，主要条目包括随机分配方法、分配方案隐藏、盲法的实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。由2名研究者分别依据以上条目，确定每一项风险的评估结论(高偏倚风险，低偏倚风险或风险不清楚)。如遇分歧，与第三作者讨论解决。

1.6统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3分析软件进行分析。对于研究对象、干预措施、对照措施和结局指标相似的研究，采用meta分析。计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)表示，计量资料采用权重的标准差(weighted mean difference，WMD)表示， 可信区间规定为95%。数据纳入后，根据I2值判断其异质性，当纳入结果异质性较小时(I2≤50%)采用固定效应模型进行资料的合并，以P≤0.05为差异有统计学意义，若存在显著异质性(I2>50%)则采用随机效应模型。对于不能合并的资料，采用定性描述。排除单项研究重新合并计算进行敏感性分析。采用绘制漏斗图对结局指标做潜在发表偏倚分析。

2 结 果

2.1文献检索及筛选结果 初步检索出文献75篇，包括CNKI 21篇，WANFANG DATA 28篇，VIP 18篇，PubMed 3篇，Cochrane Library 3篇，EMBASE 3篇。经过查重，排除重复文献42篇；经过阅读题目、摘要和全文，根据纳入和排除标准，最终纳入9篇文献[4-12]进行meta分析。具体筛选过程见图1。

2.2纳入文献的基本信息及文献质量评价 纳入文献基本信息见表1。利用Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具，对纳入的9篇文献进行质量评价。结果纳入文献均采用随机分组，其中1篇文献[7]采用随机数字法，1篇文献[11]采用随机抽签法，1篇文献[12]采用交互式网络响应系统集中生成随机分配，其余研究仅提及随机，未告知具体方法；1篇文献[12]提及是否采用分配隐藏及盲法；所有文献均未发现失访或退出情况，不完整数据和选择性报道；所有文献均不清楚是否存在其他偏倚。纳入文献质量评价见图2。

2.3Meta分析

2.3.1总有效率 9篇文献[4-12]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的总有效率比较分析，其中试验组共703例，对照组共707例，各研究间异质性不显著(异质性检验：P=0.41，I2=3%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，两组差异有统计学意义(P<0.01)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP的总有效率高于西医常规治疗组。见图3。

2.3.2临床观察指标

(1) 白细胞计数(WBC)：6篇文献[4, 5, 7-10]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的白细胞计数(WBC)，其中试验组共285例，对照组共285例，各研究间异质性不显著(异质性检验：P=0.87，I2=0%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示WMD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，两组差异有统计学意义(P<0.01)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组能够更好地降低WBC。见图4。

(2) 降钙素原(PCT) ：4篇文献[4, 7-9]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的降钙素原(PCT)，其中试验组共187例，对照组共187例，各研究间异质性大(异质性检验：P<0.01，I2=95%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示WMD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，两组差异无统计学意义(P=0.09)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组降低PCT程度差异无统计学意义。见图5。

(3) C反应蛋白原水平(CRP)：4篇文献[5, 7, 9-10]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的CRP，其中试验组共162例，对照组共162例，各研究间异质性大(异质性检验：P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示WMD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，两组差异有统计学意义(P=0.02)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组能够更好地降低CRP。见图6。

(4) 综合评分APACHE Ⅱ ：3篇文献[7, 9, 12]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的综合评分APACHE Ⅱ，其中试验组共408例，对照组共405例，各研究间异质性不显著(异质性检验：P=0.31，I2=14%)，采用固定效应模型合并分析，结果显示WMD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，两组差异有统计学意义(P<0.01)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组能够更好地降低综合评分APACHE Ⅱ。见图7。

2.3.3病死率 2篇文献[11-12]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的病死率，其中试验组共383例，对照组共390例，各研究间异质性大(异质性检验：P=0.10，I2=63%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，两组差异无统计学意义(P=0.99)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组病死率差异无统计学意义。见图8。

2.3.4机械通气时间 2篇文献[11-12]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的机械通气时间，其中试验组共383例，对照组共390例，各研究间异质性大(异质性检验：P<0.01，I2=94%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示WMD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，两组差异有统计学意义(P=0.05)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组能够更好地降低机械通气时间。见图9。

2.3.5ICU住院时间 2篇文献[11-12]报道了血必净辅助西医常规治疗与西医常规治疗对SCAP的ICU住院时间，其中试验组共383例，对照组共390例，各研究间异质性大(异质性检验：P=0.002，I2=90%)，采用随机效应模型合并分析，结果显示WMD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，两组差异有统计学意义(P=0.02)；提示血必净辅助西医常规治疗SCAP相较于西医常规治疗组能够更好地降低ICU住院时间。见图10。

2.4敏感性分析 根据meta分析结果，对所有结局指标进行敏感性分析，将结局指标纳入的研究逐一剔除，重新进行统计分析，结果显示总有效率、WBC、病死率、机械通气时间和ICU住院时间未发生显著性变化，提示meta分析结果稳健可靠。

对PCT做逐一排除单项研究的敏感性分析发现，吴涛等[8]的研究与其他项差异明显，排除后异质性分析由P<0.01，I2=95% 改变至P=1.00，I2=0%，说明该项研究可能是异质性产生的原因。

对CRP做逐一排除单项研究的敏感性分析发现，王石磊等[5]的研究与其他项差异明显，排除后异质性分析由P<0.01，I2=94% 改变至P=0.01，I2=77%。再依次排除各项研究后发现，排除于洋[10]的研究后异质性由P=0.01，I2=77% 改变至P=1.00，I2=0%，说明这两篇研究可能是异质性产生的原因。

2.5发表偏倚分析 采用漏斗图法对总有效率进行发表偏倚分析，结果显示漏斗图散点呈左右不对称分布，且有1个点落在95%CI外，表明存在一定的发表偏倚，见图11。

2.6安全性评价 共有3篇文献[5, 11-12]报道了不良反应的发生，其中试验组共纳入患者443例，有1篇文献报道了皮肤瘙痒共1例，1篇文献报道了头晕头痛共2例，1篇文献报道了腹泻共2例，1篇文献报道了上肢疼痛共1例， 1篇文献报道了过敏反应共1例，不良反应共计7例，发生率为1.6%；对照组共纳入患者450例，2篇文献报道了皮疹共2例，2篇文献报道了头晕头痛4例，2篇文献报道了胃肠道反应包括腹泻、恶心、上消化道穿孔共3例，1篇文献报道了震颤共1例，1篇文献报道了贫血共2例，不良反应共计12例，发生率为2.7%。

3 讨 论

中医理论认为社区获得性肺炎可归属风温肺热病范畴，主要发病机制为感受外邪、肺失宣肃，以及正气内虚、肝腑功能失调、病理产物积聚。而本病晚期，病情难以控制，逆传心包，或邪陷正脱，表现为神昏谵语、喘脱、厥脱等症[13]。血必净是基于我国危重病急救医学奠基人王今达教授[14-15]提出的“四证四法”中医治则及“菌毒炎并治”理论, 反复精炼而成。血必净注射液主要包括羟基红花黄色素A、芍药苷、洋川芎内酯I、丹参素、阿魏酸等化学成分, 主要通过“多成分-多靶点-多通路”作用机制发挥其抗菌、抗炎、抗病毒、调节凝血、提高免疫等作用[16]。SCAP患者在西医常规治疗中辅助使用血必净注射液，可以发挥其益气固脱、养阴生津的功效，促进患者健康的恢复。

本研究共纳入9个研究，共计1410例患者，其中试验组703例，对照组707例。依据Cochrane系统评价的原则，对血必净注射液辅助西医常规治疗SCAP的RCTs文献进行meta分析。显示在西医常规治疗基础上使用血必净注射液辅助治疗SCAP相较于西医常规治疗能够提高总有效率[RR=1.29，95%CI(1.20，1.38)，P<0.01]，能够更好地降低WBC计数[WMD=-3.30，95%CI(-3.69，-2.91)，P<0.01]，能够更好地降低CRP水平[WMD=-4.45，95%CI(-8.16，-0.74)，P=0.02]，能够更好地降低综合评分APACHE Ⅱ[WMD=-0.97，95%CI(-1.32，-0.61)，P<0.01]，能够更好地降低机械通气时间[WMD=-87.36，95%CI(-173.91，-0.80)，P=0.05]，能够更好地降低ICU住院时间[WMD=-66.44，95%CI(-122.38，-10.51)，P=0.02]；西医常规治疗基础上使用血必净注射液辅助治疗SCAP相较于西医常规治疗在降低PCT上差异无统计学意义[WMD=-0.18，95%CI(-0.39，-0.03)，P=0.09]，在病死率上差异无统计学意义[RR=1.01，95%CI(0.29，3.51)，P=0.99]。

本研究纳入的9个研究中有3个研究报道了使用血必净注射液不良反应的发生，包括皮肤瘙痒、头晕头痛、腹泻、上肢疼痛和过敏反应，发生率为1.6%。发生原因可能与药物因素及联合用药有关。临床使用应检查血必净注射液是否含有杂质，仔细询问过敏病史，按照说明书规范使用谨慎联合用药，密切关注不良反应的发生，并及时采取应对措施。

本研究的局限性在于：纳入的文献受试人群年龄、体质、疗程并不统一，可能导致meta分析中异质性的产生；纳入的文献只有3篇涉及到安全性评价，可能导致临床使用存在安全隐患；纳入的文献存在诊断标准和疗效评定标准的不尽统一，可能对分析结果的客观性产生一定程度的影响；大多数纳入的文献存在方法学存在一定缺陷；这些都会对本研究的可靠性造成一定影响。建议今后在中西药结合临床试验中科学设计、规范实施、报告高质量的RCTs研究，从而为血必净注射液辅助西医常规方法治疗SCAP提供更有利的证据支持。

综上所述，与西医常规治疗相比，在此基础上辅助使用血必净注射液治疗SCAP能够提高临床疗效，降低ICU住院时间，改善生活质量。但鉴于本研究纳入文献的局限性，meta分析结果仅供临床应用参考。故今后仍需更多高质量、多中心的RCTs研究进一步验证血必净注射液辅助西医常规方法治疗SCAP的疗效和安全性。