Ubrogepant和Rimegepant治疗急性期偏头痛疗效与安全性的Meta分析

刘鑫 钟小燕 徐昌静 付礼亚 田冬梅 余彬 黄毅岚

摘 要 目的：系統评价Ubrogepant和Rimegepant治疗急性期偏头痛的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、维普网、万方数据及临床试验注册网站等，检索时限均为建库起至2020年1月，收集Ubrogepant和Rimegepant（试验组）对比安慰剂（对照组）治疗急性期偏头痛的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取资料后，采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具评价文献质量，采用Stata 16.0软件进行Meta分析。结果：共纳入8项RCT，共计7 989例患者。Meta分析结果显示，Ubrogepant组[RR=1.65，95%CI（1.38，1.98），P<0.001]、Rimegepant组[RR=1.69，95%CI（1.46，1.95），P<0.001]服药后2 h无痛患者比例，Ubrogepant组[RR=1.35，95%CI（1.20，1.53），P<0.001]、Rimegepant组[RR=1.37，95%CI（1.24，1.51），P<0.001]服药后2 h无最烦人症状患者比例及其他次要结局指标（服药后2 h内疼痛缓解患者比例、服药后2～24 h持续无痛患者比例、服药后2～24 h持续疼痛缓解患者比例、服药后2 h无畏光患者比例、服药后2 h无恐声患者比例、服药后2 h无恶心患者比例）均显著优于对照组（P<0.05）。安全性方面，Ubrogepant组患者总不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义[RR=1.04，95%CI（0.87，1.25），P=0.646]，Rimegepant组患者总不良反应发生率显著高于对照组[RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.043];两组患者其他安全性指标（恶心、头晕、口干、嗜睡、尿路感染发生率）与对照组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：Ubrogepant和Rimegepant治疗急性期偏头痛的疗效显著;Ubrogepant的安全性较高，而Rimegepant可能会增加不良反应的发生。

关键词 降钙素基因相关肽受体拮抗剂;Ubrogepant;Rimegepant;急性期偏头痛;疗效;安全性;Meta分析

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of Ubrogepant and Rimegepant in the treatment of acute migraine， and to provide evidence-based reference for the clinical treatment. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CNKI， VIP， Wanfang database and Clinicaltrials. gov， randomized controlled trials （RCTs） about the Ubrogepant and Rimegepant （trial group） versus placebo （control group） in the treatment of acute migraine were collected during the inception to Jan. 2020. After literature screening and data extraction， quality assessment was performed using the bias risk assessment tool provided by the Cochrane system evaluator manual 5.1.0. Meta-analysis was performed by using Stata 16.0 software. RESULTS： Eight RCTs with a total of 7 989 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the proportion of patients who were free from pain at 2 h postdose in Ubrogepant group [RR=1.65， 95%CI（1.38， 1.98）， P<0.001] and Rimegepant group [RR=1.69， 95%CI （1.46， 1.95）， P<0.001]， the proportion of patients who were free from the most bothersome symptom at 2 h postdose in Ubrogepant group [RR=1.35， 95%CI（1.20， 1.53）， P<0.001] and Rimegepant group [RR=1.37， 95%CI （1.24， 1.51）， P<0.001]， and other secondary outcome indicators （ i.e. the proportion of patients with pain relief at 2 h postdose， the proportion of patients with sustained freedom from pain from 2-24 h postdose， the proportion of patients with sustained pain relief from 2-24 h postdose， the proportion of patients without photophobia at 2 h postdose， the proportion of patients without phonophobia at 2 h postdose， the proportion of patients without nausea at 2 h postdose） were all significantly better than control group （P<0.05）. In terms of safety， there was no statistical significance in the incidence of total ADR between Ubrogepant group and control group [RR=1.04， 95%CI（0.87， 1.25）， P=0.646]， but the incidence of total ADR in Rimegepant group were significantly higher than control group [RR=1.23， 95%CI（1.01， 1.50）， P=0.043]. There was no statistical significance in other security indicators （i.e.  incidence of nausea， dizziness， dry mouth， somnolence， urinary tract infection） in 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Ubrogepant and Rimegepant are effective in the treatment of acute migraine. Ubrogepant is safe， while Rimegepant may increase the incidence of ADR.

KEYWORDS   Calcitonin gene-related peptide receptor antagonists; Ubrogepant; Rimegepant; Acute migraine; Efficacy; Safety; Meta-analysis

偏头痛是一种以单侧中度至重度搏动性头痛为特征的周期性、原发性神经系统疾病，可发生于任何年龄阶段，影响着全世界超过13亿的人口，在我国发病率约为9.3%[1-3]。临床针对偏头痛的治疗主要有急性期治疗、预防性治疗、中医治疗、心理治疗和物理治疗等多种疗法，其中急性期治疗的目的是快速止痛、减少偏头痛的再发作以及恢复患者日常生活能力[4]。目前，用于急性期偏头痛治疗的药物主要有曲坦类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）和麦角胺类药物等，虽然曲坦类药物是治疗急性期偏头痛的特异性药物，但约有30%～40%的偏头痛患者疗效欠佳[4-5]。此外，由于曲坦类药物具有收缩血管的作用，因此该类药物并不适用于合并有心血管系统疾病的患者[1]。NSAIDs因不良反应（胃肠道反应、胃肠道出血等）较多，使得其应用受到了限制[6]。有研究发现，极少剂量的麦角胺类药物即可迅速引起药物过量性头痛，故其并不适用于常规治疗[4]。可见，临床亟需寻找安全、有效的急性期偏头痛治疗药物。

降钙素基因相关肽（CGRP）是一种肽类神经递质，CGRP及其受体广泛分布于三叉神经血管系统和中枢神经系统，在偏头痛的病理生理机制中发挥了重要作用[7]。近年来，CGRP及其受体已经成为偏头痛治疗药物研发的热门靶点[7]。目前，两种小分子口服CGRP受体拮抗剂——Ubrogepant和Rimegepant均已获得美国FDA批准上市，用于治疗成人急性期偏头痛（有或无先兆）[8-9]。此外，Rimegepant已获得我国国家药品监督管理局（NMPA）临床试验许可，正进行国内临床试验[10]。虽然，有研究报道证实了Ubrogepant和Rimegepant治疗急性期偏头痛的疗效，但其安全性结果存在较大争议[7，11]。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了Ubrogepant和Rimegepant治疗急性期偏头痛的疗效与安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 均符合国际头痛疾病分类第2版或第3版（ICHD-Ⅱ或ICHD-Ⅲ）[12-13]中的相关诊断标准;年龄≥18岁;性别、种族不限;至少1年的偏头痛病史，无论有无先兆;每月发作2～8次;在过去3个月内每月偏头痛时间<15 d;能够区分偏头痛和其他类型的头痛。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予Ubrogepant或Rimegepant，對照组患者给予安慰剂;用药剂量、疗程均不限。

1.1.4 结局指标 主要结局指标：①服药后2 h无痛患者比例;②服药后2 h无最烦人症状（包括畏光、恐声及恶心）患者比例。次要结局指标：③服药后2 h内疼痛缓解患者比例;④服药后2～24 h持续无痛患者比例;⑤服药后2～24 h持续疼痛缓解患者比例;⑥服药后2 h无畏光患者比例;⑦服药后2 h无恐声患者比例;⑧服药后2 h无恶心患者比例。安全性指标：⑨总不良反应发生率;⑩恶心发生率;11头晕发生率;12口干发生率;13嗜睡发生率;14尿路感染发生率。

1.1.5 排除标准 ①非RCT;②交叉试验;③动物实验;④自身对照试验;⑤开放性研究;⑥综述;⑦个案报道;⑧重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、中国知网、维普网、万方数据和临床试验注册网站（Clinicaltrials. gov）等。英文检索词为“Ubrogepant”“MK- 1602”“Rimegepant”“BMS-927711”“CGRP receptor antagonist”“Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist”“Migraine”“Acute migraine”;中文检索词为“Ubrogepant”“MK-1602”“Rimegepant”“BMS-927711”“CGRP受体拮抗剂”“降钙素基因相关肽受体拮抗剂”“偏头痛”“急性期偏头痛”。检索时限均为各数据库建库起至2020年1月。采用主题词和自由词相结合的检索方式。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者根据纳入与排除标准独立阅读题目和摘要后进行初筛，对可能符合的文献行全文阅读以确定是否纳入，如遇分歧则通过讨论或与第3名研究者讨论后决定。提取资料包括第一作者、发表年份、患者例数、年龄、性别、体质量指数、干预措施、结局指标等。

1.4 纳入文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入文献的质量进行评价，包括随机序列生成;分配隐藏;对受试者和干预提供者施盲;对结局评估者施盲;结果数据的完整性;选择性报告结果;其他偏倚;每项均分为“低偏倚风险”、“高偏倚风险”和“不清楚”[14]。

1.5 统计学方法

采用Stata 16.0统计软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示。采用χ 2检验对纳入研究进行异质性检验，检验水准α=0.1。若各研究间无统计学异质性（P>0.1，I 2≤50%），采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型进行分析。采用Eggers检验评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

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（收稿日期：2020-02-16 修回日期：2020-05-25）

（编辑：陈 宏）