伏立康唑致视觉障碍的研究进展

林素梅 朱燕华

[摘要] 伏立康唑致视觉障碍常见，发生率约30%。本文从伏立康唑致视觉障碍的危险因素、发生机制、防范措施等方面综述了近年来国内外有關伏立康唑致视觉障碍的研究状况，指出药物体内浓度、基因多态性、高龄、肝功能状态、药物相互作用、给药方式是伏立康唑致视觉障碍的危险因素;发生机制可能是选择性诱导视网膜的视锥和视杆双极细胞而引起可逆性功能障碍;医护人员要密切关注伏立康唑致视觉障碍的危险因素，根据血药浓度优化给药方案，减少不良反应发生。

[关键词] 伏立康唑;视觉障碍;危险因素;发生机制;防范措施

[Abstract] Visual impairment caused by voriconazole is common，with an incidence rate of about 30%. This article summarizes the research status of voriconazole-induced visual impairment in recent years in terms of risk factors， mechanism， and preventive measures of voriconazole-induced visual impairment. It is pointed out that the blood drug concentration，gene polymorphism，advanced age，liver function status，drug interaction，and administration methods are the risk factors for voriconazole-induced visual impairment; the mechanism may be the selective induction of cones of vision and rod bipolar cells of the retina and cause reversible dysfunction; medical staff should pay close attention to the risk factors of visual impairment caused by voriconazole， optimize the dosing regimen according to the blood drug concentration to reduce the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Voriconazole; Visual impairment; Risk factors; Mechanism; Preventive measures

伏立康唑（Voriconazole VRCZ），作为一种新三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，其作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（P45014DM），使细胞膜重要组成成分麦角甾醇的生物合成受阻，同时使羊毛甾醇累积而发挥抗真菌作用[1]。因其在抑制和杀灭隐球菌属、曲霉菌属、耐药念珠菌属及一些不常见的霉菌有较好的抗菌活性，常常成为血液系统疾病、免疫功能低下、器官移植患者真菌治疗或预防的一线用药[2];2016年美国感染病学会（IDSA）将伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉病感染的首选[3]。视觉障碍（Visual impairment）是伏立康唑常见的不良反应，主要表现为视觉改变、视力模糊、畏光或对亮度敏度提高、间歇性色弱、视觉阻断、出现光点及波形、恐光症等，发生率约为30%[4]。近年来随着用量的增加，伏立康唑致视觉障碍越来越受到关注，在临床使用中，患者常常因使用伏立康唑出现视觉障碍而带来心理恐慌或行为上的潜在危险，临床应用受到限制而影响治疗。Zonios D等[5]报道16例因伏立康唑致视觉障碍患者中的10例停止给药，6例降低了伏立康唑的剂量。鉴于此，本文就伏立康唑致视觉障碍的相关文献进行综述，分析其产生的危险因素、发生机制及防范措施，为减少发生率，提高患者使用的依从性提供参考。

1 伏立康唑致视觉障碍的危险因素分析

1.1 药物体内浓度

由于伏立康唑药代动力学呈现非线性特征，其血药浓度受患者生理病理因素影响较大，至目前为止，该药理想的血药浓度目标范围至今仍未能明确，但国内外大量研究发现伏立康唑血药浓度与其视觉障碍存在相关性，血清伏立康唑谷浓度（Cmin）每增加1 mg/L，视觉障碍的几率增加4.7%[6]，伏立康唑的峰浓度与视觉障碍无关，与Cmin密切相关，Cmin较高者易出现视觉障碍，而较低者通常较少出现。

一项纳入201例患者的多中心研究显示，21例（10.4%）患者应用伏立康唑后出现幻视和幻觉，测定血药浓度发现伏立康唑中位Cmin为6.5 mg/L[7]。一项回顾性研究分析接受伏立康唑静脉注射的65例血液病合并侵袭性真菌病患者临床资料发现5例伏立康唑平均血清Cmin>5.5 mg/L患者中，4例（80.0%）出现视觉障碍;60例伏立康唑平均血清Cmin≤5.5 mg/L患者中，4例（6.1%）出现视觉障碍，两者相比差异明显（χ2=11.689，P=0.020）[8]。一项对30例侵袭性真菌感染应用伏立康唑治疗的儿童患者前瞻性研究共观察到2例出现幻视，1例出现兴奋性增高，这些患者Cmin均高于5.5 mg/L[9]。国外Kato H等[10]观察123例接受伏立康唑治疗的患者，其中2例出现视觉障碍，4例出现中枢症状。发生中枢症状的患者中伏立康唑的Cmin与未经历伏立康唑不良事件患者的Cmin相似（3.79 mg/L、1.28 mg/L vs. 3.73 mg/L）;视力障碍患者的伏立康唑Cmin高于未发生伏立康唑不良事件的患者（7.49 mg/L、4.45 mg/L vs. 3.73 mg/L）。

为此，多数学者推荐将伏立康唑Cmin目标浓度范围上限设定在（4～5.5） mg/L[11];英国抗真菌药物血药浓度监测指南推荐伏立康唑Cmin下限范圍在（1～2） mg/L，上限为（4～6） mg/L，有效剂量调整以保持血清浓度低于5.5 mg/L可以预防伏立康唑相关的毒性[12]。

1.2 基因的多态性

伏立康唑具有非线性动力学特点，通过肝脏P450酶代谢，其中主要代谢酶为CYP2C19和CYP3A4，且CYP2C19是其主要代谢途径，并呈现遗传多态性，能使种族及个体间表现不同的代谢能力。根据该酶活性的强弱，又可将人群分为强、中、弱代谢型，高加索人群和非洲人群多为强代谢型，弱代谢型仅为3%～5%，而10%～20%的亚洲人为弱代谢型，相同剂量下，中、弱代谢型酶活性下降，从而导致伏立康唑清除率下降，半衰期和达峰时间延长，平均驻留时间延长，血药浓度-时间曲线下面积增大[13-14]。

研究发现，患者CYP2C19基因型的多态性与视觉障碍密切相关，快代谢型的不良发生率最低，中慢代谢型的不良发生率较高。李宇等[15]提取42例真菌感染患者CYP2C19基因型DNA，结果显示，27例为快代谢，12例为中代谢，3例为慢代谢，快、中、慢代谢型的不良发生率分别为11.11%（3/27）、25.00%（3/12）、66.67%（2/3），最常见的不良反应为肝毒性[21.4%（9/42）]和视觉障碍[7.2%（3/42）]，CYP2C19基因多态性对伏立康唑安全性影响差异有显著性（P<0.05）。李艺等[16]对国内1935 例患者行CYP2C19 基因检测，发现1935 例患者中CYP2C19 快（*1/*1）、中（*1/*2、*1/*3）和慢代谢（*2/*2、*2/*3 和*3/*3）分别占41.34%、46.05%、和12.61%。1935例患者中16 例使用了伏立康唑，快（*1/*1）、中慢（*1/*2、*1/*3、*2/*2*、2/*3）代谢型患者发生不良反应的概率分别为20%、45%，其中3例出现视觉障碍，代谢型分别为（*1/*1）、（*1/*2）、（2/*3）。

1.3 高龄

国内外研究表明，高龄是视觉障碍等不良反应发生的独立危险因素。王晓梅等[17]对84例伏立康唑不良反应进行回顾性分析，结果显示，60岁以上发生不良反应63例，占75%，且80岁以上患者所占的比例较高，视觉器官不良反应（视物模糊、黄视症、飞蚊症、幻视、畏光、视物重影）占17.54%。马丽梅概述[18]7例发生伏立康唑致视觉障碍的患者，发现7例患者中有6例年龄在60岁以上，占比85.7%，且发生视觉障碍多数患者合并有上肢震颤及惊厥等精神症状。日本一项研究[19]纳入了2005～2015年间一市立医院住院治疗后接受伏立康唑治疗真菌感染的血液系统恶性肿瘤患者103例，其中有15例（14.6%）报告从1～7 d开始出现幻觉，患者看到一系列包括人、动物、风景和食物等类似于电影中发现的图像，15例视幻觉患者中有9例（60%）患有视觉障碍，15例患者的年龄为52～78岁，平均年龄69.3岁。美国一癌症中心调查了320例伏立康唑血清水平>5.5 mg/L的成人血液系统恶性肿瘤患者的记录，320例中有16例患者（5%）记录了中枢神经系统毒性反应，16例存在中枢神经系统毒性患者中9例（9/16，56%）存在视觉障碍，且发现具有中枢神经系统毒性的患者倾向于比没有中枢神经系统毒性的患者年龄大[（64±8）岁 vs （57±15）岁，P=0.08][20]。

高龄人群因组织器官退化，机体代谢速度减慢，易发生药物蓄积，根据伏立康唑说明书，按常规剂量给予伏立康唑，老年患者血药浓度比年轻患者高80%～90%;老年人多数存在多器官功能障碍，治疗药物较多，药物代谢复杂，因此老年患者更易出现视觉障碍。

1.4 肝功能状态

任秋霞等[21]报道了2例乙型肝炎肝硬化失代偿期应用伏立康唑出现视觉障碍患者，1例63岁男性患者，诊断乙型肝炎肝硬化失代偿期（Child-Pugh 评分C级）应用伏立康唑预防真菌感染，初始剂量为400 mg，q12 h，口服，维持剂量为100 mg，q12 h，口服，患者在用药第5天出现黄视、视物模糊，测血药浓度为16.56 mg/L，停药第9天症状消失。另1例乙型肝炎肝硬化失代偿期（Child-Pugh 评分C级）60岁女性患者，入院2周后肺部黄曲霉菌感染，予伏立康唑抗真菌治疗，初始剂量为6 mg/kg，q12 h，静脉滴注，维持剂量为2 mg/kg，q12h，静脉滴注，用药7 d 后减量至1.2 mg/kg，q12h，静脉滴注，用药第11天出现视物朦胧、复视等视觉障碍症状，监测血药浓度为11.36 mg/L，停药7 d后症状消失。国内一项多中心[22]回顾性对34例肝硬化（Child-Pugh 评分C 级）接受伏立康唑维持剂量100 mg每天两次（A组）或200 mg每天（B组）的患者进行研究，结果显示A组和B组伏立康唑的Cmin分别为（4.42±2.08）mg/L和（5.42±1.96）mg/L;A组和B组中伏立康唑Cmin超过治疗水平上限（5 mg/L）的比例分别为34.48%和47.62%。此外，23.5%（8/34）的患者表现出伏立康唑相关的不良事件的征兆，伏立康唑在治疗后的第1周内不良事件的发生率为87.5%（7/8）。对于Child-Pugh C级肝硬化患者，Logistic回归模型表明伏立康唑Cmin与不良反应发生率呈正相关，在伏立康唑Cmin为4.52 mg/L时发生不良事件的估计概率为20%。除了发现原发性肝硬化患者应用伏立康唑引起视觉障碍外，也有伏立康唑致肝功能损伤伴视觉障碍的报道[23]，1例基因型为CYP2C19中间代谢型的老年患者，给予伏立康唑注射液（0.3 g，q12h，静脉滴注），3 d后复查肝功能，提示丙氨酸氨基转移酶由8 U/L上升至61 U/L，天冬氨酸氨基转移酶由18 U/L上升至58 U/L，同时出现双眼视物色觉异常，视白色病房墙面为黄色、复视、视物模糊，且进行性加重，排除眼科疾病，考虑可能为伏立康唑所致，将伏立康唑剂量调整为原来的1/3，加用护肝药治疗，9 d后患者肝功能及视觉障碍较前减轻。

伏立康唑主要经过肝脏代谢，在肝功能损害的情况下，患者肝酶活性降低，药物清除率降低导致药物蓄积而使伏立康唑血药Cmin显著偏高。第3个病例提示伏立康唑引起视觉障碍时，可能同时出现肝功能损害，应监测患者肝功能，如发现肝功能损害，应及时调整伏立康唑的剂量，加强护肝，以避免不良反应的进一步加重。

1.5 药物相互作用

伏立康唑是CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4的底物，此3种酶的底物、诱导剂和抑制剂均可对伏立康唑的血药浓度产生影响[24]。其中，酶诱导剂可提高CYP酶活性，降低伏立康唑血药浓度，酶抑制剂则相反，可降低CYP酶活性，抑制药物转运体表达，升高伏立康唑血药浓度。伏立康唑与氟喹诺酮类、磺酰脲类、长春碱、钙通道拮抗剂和大多数HMG-CoA还原酶抑制剂等联用时，体内血清药物浓度可能会增加[25-26]。法国药物警戒数据库的统计分析结果表明，伏立康唑与部分氟喹诺酮类药物联合应用时视觉障碍发生的风险可能增加[27]。

土耳其1例患有T细胞白血病的16岁女性患者，使用长春新碱、柔红霉素、L-天冬酰胺酶进行化疗，在诱导化疗期间胸部CT检查发现浸润性肺曲霉病而合用了伏立康唑，在伏立康唑治疗的第4天，出现了视觉和听觉幻觉障碍：看到陌生人围着她的房间走来走去，每天几次看到明亮的黄绿色灯持续4～5 min[28]。国内2例肺部感染患者，在治疗过程中应用伏立康唑与莫西沙星联合治疗，两者分别在第2天和第4天出现视物模糊、黄视、畏光等症状，停用伏立康唑，未停用莫西沙星，患者视物模糊及畏光症状消失[29-30]。以上3例虽为个案报道，但在使用伏立康唑的同时分别与酶抑制剂长春新碱和莫西沙星联用，以上两药可能增加伏立康唑的药物浓度而出现视觉障碍。

除上述因素外，伏立康唑引起视觉障碍还与给药方式有关，静脉给药较口服给药更易引起视觉障碍，将静脉给药改为口服给药之后，视觉障碍逐渐消退[31-32]。

2 伏立康唑致视觉障碍的发生机制

伏立康唑引起视觉障碍的机制尚不明确，血浆中高浓度的伏立康唑可能会影响视网膜和中枢神经系统[19]。Kinoshita J等[33]通過动物实验表明，伏立康唑选择性诱导猴子视网膜的视锥和视杆双极细胞而引起可逆性功能障碍，根据这项研究结果表明在人群中也可能存在相同的机制，但伏立康唑导致的视觉异常不会破坏视网膜和视觉皮层，且这种不良反应是可逆的[27]。

3 伏立康唑致视觉障碍的防范措施

在接受伏立康唑治疗的患者中，多为老年人或免疫功能低下的人群，疾病复杂，多药联合的情况多见，且在发生视觉障碍的同时合并精神症状，容易出现嗜睡、昏迷、躁动或精神错乱等意识障碍或精神症状，与脑出血、脑梗死等中枢性疾病难以区别，这就需要医生、药师、护士在患者使用伏立康唑时细心观察，进行用药全过程监测，在患者出现视觉障碍及精神症状时，及时识别，以保证患者的救治及用药的延续性。

鉴于伏立康唑致视觉障碍的发生与CYP2C19 基因多态性及药物血药浓度息息相关，应根据患者生理病理特点和伏立康唑体内浓度监测结果对患者进行方案调整，有条件的医疗机构应面向临床开展CYP2 C19、CYP2C9等多种基因型的检测工作，临床药师针对不同检测结果向医生及患者给予相应的给药方案建议，实现个体化给药，既能达到治疗有效又可降低相关伏立康唑致视觉障碍的发生。

肝肾功能状态及药物合用会影响伏立康唑体内浓度，需给予患者肝功能分级来确定伏立康唑的剂量，Child-Pugh评分A级及B级可参照说明书，Child-Pugh评分C级的患者较健康志愿者伏立康唑药物消除时间延长，药物在体内蓄积严重，药品说明书未给出Child-Pugh评分C级患者的具体剂量，针对该群体伏立康唑的用药剂量不适宜参考Child-Pugh A级或B级的给药方案[21]，伏立康唑的剂量应更低或更长的用药间隔，可开展密集型的药物浓度监测，使医务人员获得更精确的药物浓度数据，更精准地调整肝功能不全人群的用药剂量。另外，用药过程中注意配伍禁忌和合并用药，尽量避免与诱导伏立康唑血药浓度升高（如氟喹诺酮类、长春碱等）的药物合用。

加强医护人员对伏立康唑致视觉障碍的认识，对患者的用药教育方面，医生或药师在用药前应告知患者使用伏立康唑出现视觉障碍的可能性，让患者有思想准备，在治疗过程中如发现可疑病例，也告知患者视觉障碍可能在治疗过程中以短暂方式发生，在治疗结束后会自发消失。

总之，伏立康唑致视觉障碍发病率高，危险因素多，体内药物浓度、人群种类、患者基础肝功能水平、合并用药等均是不良反应发生的重要因素，在临床治疗中应考虑患者病理生理影响因素及其对伏立康唑致视觉障碍发生的影响，明确之间的关联性，为防范治疗风险与优化治疗方案提供参考。

[参考文献]

[1] 曹永兵，张磊，王彦，等. 伏立康唑及其临床应用[J]. 中国新药与临床杂志，2005，24（4）：330-332.

[2] Dolton MJ，Mclachlan AJ. Voriconazole pharmacokineticsand exposure-response relationships：Assessing the links between exposure，efficacy and toxicity[J]. Int J Antimicrob Agents，2014，44（3）：183-193.

[3] Patterson TF，Thompson GR，Denning DW，et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis：2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clin Infec Dis，2016，63（4）：e1-e60.

[4] 王冬，曹江，江学维，等. 伏立康唑致视觉障碍的文献计量学研究[J]. 药物不良反应杂志，2013，15（6）：325-329.

[5] Zonios D，Yamazaki H，Murayama N，et al. Voriconazole metabolism，toxicity，and the effect of cytochrome P450 2C19 genotyp[J]. J Infect Dis，2014，209（12）：1941-1948.

[6] Tan K，Brayshaw N，Tomaszewski K，et al.Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities[J]. J Clin Pharmacol，2006，46（2）：235-243.

[7] Dohon MJ，Ray JE，Chen SC，et al.Multicenter study of voriconazole pharm acokinetics and therapeutic drug moni-toring[J]. Antimicroh Agents Chemother，2012，56（9）：4793-4799.

[8] 曲洪瀾，郭丹丹，徐婷，等. CYP2C19基因多态性对血液病患者伏立康唑血药浓度的影响及血药浓度监测在侵袭性真菌病防治中的价值[J]. 中华血液学杂志，2018，39（3）：202-206.

[9] Soler-Palacin P，Frick MA，Martin-Nalda A，et al.Voriconazole drug monitoring in the management of invasive fungal infection in immunocompromised children：A prospective study[J]. J Antimierob Chemother，2012，67（3）：700-706.

[10] Kato H，Hagihara M，Hamada Y，et al.Visual disturbance or central symptom like hallucination in patients treated voriconazole：Report of six cases[J]. Jpn J Antibiot，2016， 69（3）：143-150.

[11] 史长城，李睛宇，林能明. 伏立康唑血药浓度与临床疗效及安全性相关性的研究进展[J]. 中华医院感染学杂志，2017，27（4）：957-960.

[12] Ashbee HR，Barnes RA，Johnson EM，et al. Therapeutic drug monitoring （TDM） of antifungal agents：Guidelines from the British Society for Medical Mycology[J]. J Antimicrob Chemother，2014，69（5）：1162-1176.

[13] 邵贝贝，赵宁民，段虹飞，等. 基于基因多态性的伏立康唑药代动力学研究状况[J].中国临床药理学杂志，2016，32（7）： 663-666.

[14] 王瓅珏，唐惠林，段京莉. CYP2C19基因多态性对伏立康唑药代动力学影响的系统评价[J]. 中国临床药理学杂志，2011，27（8）：607-611.

[15] 李宇，张永煌，张蕾，等.  CYP2C19基因多态性对伏立康唑血浓度、安全性和有效性的影响[J].中国医院药学杂志，2019，39（9）：959-961.

[16] 李艺，张蕾， 冯晓俊，等. CYP2C19基因多态性对伏康唑不良反应发生率的影响[J]. 中国医药导报，2019，16（6）：8-11.

[17] 王晓梅，张林. 84例伏立康唑不良反应分析[J]. 医药导报，2017，36（12）：1432-1436.

[18] 马丽梅，乌拉. 伏立康唑致视觉障碍文献概述[J]. 中国药物滥用防治杂志，2019，25（3）：175-181.

[19] Sakurada H，Yasuhara K，Kato K，et al. An investigation of visual hallucinations associated with voriconazole administration to patients with hematological malignancies[J].Pharmazie，2016，71（11）：660-664.

[20] Heo ST，Aitken SL，Tverdek FP，et al. How common is subsequent central nervous system toxicity in asymptomatic patients with haematologic malignancy and supratherapeutic voriconazole serum levels？[J]. Clin Microbiol Infect，2017，23（6）：387-390.

[21] 任秋霞，朱红，王艳红，等. 2例重度肝硬化患者伏立康唑血药浓度监测与不良反应分析[J]. 中国药物应用与监测，2018，15（6）：381-383.

[22] Wang T，Yan M，Tang D，et al. A retrospective，multicenter study of voriconazole trough concentrations and safety in patients with Child-Pugh class C cirrhosis[J]. J Clin Pharm Ther，2018，43（6）：849-854.

[23] 杨昭毅，胡晓文，姜玲. 1例伏立康唑致视觉障碍伴肝功能损伤的药学监护[J]. 医药导报，2017，36（7）：826-828.

[24] Hyland R，Jones BC，Smith DA. Identification of the cytochromeP450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole[J]. Drug Metab Dispos，2003，31（5）：540-547.

[25] 周义文，钱元恕. 氟喹诺酮类药对人肝药酶活性的影响[J]. 中国新药与临床志，2003，22（9）：523-525.

[26] 孟现民，张莉.伏立康唑药物相互作用与处理对策[J]. 中国新药与临床杂志，2009，28（6）：415-420.

[27] Eiden C，Peyrire H，Cociglio M，et al. Adverse effects of voficonazole analysis of the French Pharmacovigilanee Database[J]. Ann Pharmacother，2007，41（5）：755-763.

[28] Bayhan GI，Garipardic M，Karaman K，et al. Voriconazole-associated visual disturbances and hallucinations[J]. Cutan Ocul Toxicol，2016，35（1）：80-82.

[29] 何少生. 伏立康唑致視觉障碍1例分析[J]. 中国社区医师，2016，32（35）：171-172.

[30] 陆艳玲，冯胜进，韦艳. 伏立康唑致视觉改变1例[J]. 中南药学，2016，14（1）：111.

[31] 李光辉，张婴元. 三唑类抗真菌新药[J]. 中国抗感染化疗杂志，2003，3（4）：246-250.

[32] 赵欣，解卫平，戴冠群.伏立康唑静脉滴注致黄视[J]. 药物不良反应杂志，201l，13（2）：124-125.

[33] Kinoshita J，Iwata N，Ohba M，et al. Mechanism of voriconazole-induced transient visual disturbance： Reversible dysfunction of retinal ON-bipolar cells in monkeys[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（8）：5058-5063.

（收稿日期：2020-03-04）