放化疗联合热疗治疗中晚期宫颈癌效果观察*

夏春军，金翔月，黄 茜，孙晓奕，田翠芳，吴 霞

（南通大学附属建湖医院肿瘤科，江苏224700）

宫颈癌作为女性最容易发生的常见恶性肿瘤[1]，近年来发生率不断上升，并呈年轻化倾向。早期患者通常以宫颈癌根治性切除术为主，中晚期患者多采取放化疗，但肿瘤容易复发[2-3]。热疗利用热效应杀灭肿瘤细胞，而对正常细胞无损伤，有利于提高杀灭肿瘤细胞效果，安全性较高[4]。本研究选择我院2016 年6 月—2018 年5 月收治的宫颈癌患者50 例，观察放化疗联合热疗对宫颈癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 宫颈癌患者50 例，随机分为观察组和对照组各25 例。观察组年龄33～67 岁，平均51.37±5.80 岁；FIGO 分期：Ⅱa 期 7 例，Ⅱb 期 9 例，Ⅲa 期 5 例，Ⅲb 期 4 例；病理类型：腺癌 1 例，鳞癌24 例。对照组年龄 31～68 岁，平均 51.34±5.76 岁；FIGO 分期：Ⅱa 期 6 例，Ⅱb 期 10 例，Ⅲa 期 5 例，Ⅲb 期 4 例；病理类型：腺癌 1 例，鳞癌 24 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：（1）经影像学、病理组织学检查确诊为宫颈癌，无远处转移；（2）能耐受放化疗及热疗；（3）卡氏评分＞70 分。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）妊娠、哺乳期女性；（3）肝、肾功能不全者；（4）曾有放化疗及手术史。本研究获医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组：接受放化疗治疗，采用体外照射联合腔内后装照射。（1）盆腔外照射：应用三维适形调强放疗技术，利用网模将患者俯卧位固定于放疗定位体架后，行CT 薄层（层厚4.0 mm）增强扫描定位，图像传至放疗计划系统。根据图像勾画肿瘤靶体积（ross target volume，GTV）、临床靶体积（clinical target volume，CTV）、计划靶体积（planning target volume，PTV），CTV 外放 7 mm 为 PTV，同时勾画膀胱、直肠、小肠、股骨头等危及器官。设计7 个共面等中心照射野，使95%以上等剂量曲线包括PTV。2.0 Gy/次，每周 5 次，计划 46～50 Gy/23～25 次，宫旁受侵犯明显者全盆照射结束后缩野局部加量6～8 Gy。（2）腔内后装放疗：采用192Ir 腔内后装治疗，A 点量为 25～35 Gy/4～6 次，每周 1 次，每次 5～7 Gy，阴道中下段受侵者加用阴道模给足剂量。腔内照射于外照射第3 周后开始实施，后装治疗当天不实施体外照射。化疗方案：紫杉醇175 mg/m2，d l，用前行抗过敏预处理；卡铂 AUC=5，d l；于放疗第 1 天开始，3 周为1 个周期，共2 个周期。放疗后继续用该方案辅助化疗2 个周期。观察组：在对照组放化疗基础上同步实施热疗。于放疗前或后1 小时内进行体外射频热疗，每周 2 次，每次 60 min，共 10 次。

1.3 评价指标 （1）临床近期疗效：放疗结束后1个月、3 个月行妇科检查，复查MR 或CT 评价近期疗效。依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），疾病控制率=（CR 例数+PR 例数+稳定例数）/总例数×100%。（2）淋巴细胞亚群：治疗前、治疗12 周后采集患者清晨空腹静脉血，通过流式细胞仪（美国BD 公司） 测定 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+细胞水平。（3）血清血管内皮生长因子（VEGF）：治疗前、治疗12 周后采集患者清晨空腹静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清VEGF 水平，按照试剂盒（美国R&D 公司）说明书操作。（4）不良反应和生存率：急性不良反应根据WHO 标准和放射治疗肿瘤协会标准（RTOG）分为0～4 度。治疗后随访1 年，统计两组患者生存率。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0 统计学软件分析数据。计数资料以频数和百分率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以表示，组间比较采用 t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床近期疗效比较 观察组疾病控制率96.00%，高于对照组的68.00%，差异有统计学意义（P＜0.05，χ2=4.878）。见表 1。

表1 两组近期临床疗效比较 例（%）

2.2 淋巴细胞亚群比较 治疗前两组淋巴细胞亚群比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗12周后观察组 CD8+低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组淋巴细胞亚群比较

2.3 血清VEGF 水平比较 治疗前两组血清VEGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后12周两组VEGF 水平低于治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），观察组 VEGF 水平较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清VEGF 水平比较 pg/mL

2.4 不良反应和生存率比较 观察组生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组不良反应发生率相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应及生存率 例（%）

3 讨 论

中晚期宫颈癌治疗目的以控制肿瘤局部发展、提高患者生存质量及生存率为主，根治性放疗为首选治疗方法，但少数患者肿瘤无法完全控制，若提高放疗剂量，将加重放射性损伤[5]。放化疗治疗中化疗药物有助于调节肿瘤组织缺氧状态，使肿瘤细胞同步于放疗敏感期，发挥放疗增敏作用，抑制肿瘤细胞自身修复，诱导肿瘤细胞凋亡。紫杉醇具有广谱抗肿瘤活性，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，抑制细胞有丝分裂，诱导癌细胞死亡，同时可促使癌细胞停留于M 期及G2 期，增强放射线杀灭癌细胞效果。卡铂属于第二代铂类化合物，抑制肿瘤细胞DNA 合成，增加肿瘤细胞凋亡[6]。

热疗也称为“绿色疗法”，在高温作用下改变细胞膜功能、结构及通透性，有利于化疗药物进入癌细胞；同时热疗能增加药物与DNA 交联，增强对癌细胞杀伤能力，增加癌细胞对化疗药物敏感性，并可抑制血管内皮生长因子合成、分泌，阻碍肿瘤血管再生，提升患者机体免疫力[7]。实体瘤周边部分有氧癌细胞对放射线敏感，但肿瘤中心存在大量对放射线不敏感的乏氧癌细胞，即使给予足够射线剂量仍无法有效控制。热疗特点为乏氧的中心敏感，能直接杀灭肿瘤细胞，且具有放射增敏作用，同时高热可抑制化疗后癌细胞DNA 双链修复，热疗与放疗联合应用可发挥互补作用。

研究发现，宫颈癌发生、发展与免疫系统失衡密切有关，T 淋巴细胞为抗肿瘤效应的主要细胞，其水平异常将降低对肿瘤细胞的抑制作用。CD3+细胞为成熟 T 细胞，反映机体细胞免疫功能，CD4+、CD8+分别为具有杀伤功能、抑制能力的T 细胞，CD4+/CD8+为评估免疫功能重要指标，而CD4+/CD8+平衡是抗肿瘤作用的基本前提[8]。恶性肿瘤生长、转移依赖于血管生成，VEGF 促进血管内皮细胞分裂增殖，是肿瘤血管生成中重要的血管生成因子[9]。在同步放化疗基础上辅以热疗有助于降低VEGF 水平，提高患者生存率，降低不良反应[10]。

本研究结果显示，观察组疾病控制率、生存率及治疗后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+、VEGF 水平低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组不良反应发生率相近。提示宫颈癌患者采用放化疗联合热疗有助于纠正机体免疫功能紊乱，下调VEGF 水平，有助于提高肿瘤控制率，且未增加不良反应，安全性较好。