红细胞分布宽度对非瓣膜性房颤患者服用达比加群酯出血事件的预测价值*

蔡红莉 ，陆 丽 ，郭贺杰 ，周 蕾 ，赵东升 ，林 刚 ，卢辉和 ，张 清 **

（南通大学第二附属医院1 老年科；2 心内科，江苏226001）

心房纤颤是导致缺血性脑卒中的独立危险因素[1]，必须对患者进行有效的抗凝治疗[2]，但抗凝治疗的安全性不容忽视。相比于传统的抗凝药华法林，新型口服抗凝药达比加群酯（dabigatran etexilate，DE）具备安全性高、不需频繁调整剂量等优点[3]。红细胞分布宽度（RDW）主要反映外周血红细胞体积的离散程度[4]，有研究表明RDW 对房颤患者发生血栓栓塞事件有一定的预测价值[5]。本研究选择2017 年1月—2018 年1 月在我院就诊的非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者 227 例，旨在探讨RDW 对患者服用DE 发生出血事件的预测价值及可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 非瓣膜性房颤患者227 例，其中男性 152 例，女性 75 例，平均年龄 59.21±10.61 岁。入选标准：（1）经心电图诊断为心房纤颤；（2）非瓣膜性心房纤颤，除外由机械瓣膜或生物瓣膜、风湿性二尖瓣狭窄、二尖瓣修复术后引起的房颤。排除标准：（1）恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫性疾病、风湿性疾病、严重感染患者；（2）肝肾功能严重不全者；（3）近期接受输血治疗者；（4）近期有大出血和接受手术者。抗凝治疗后随访6 个月，期间有24 例出现不同程度出血，203 例无出血症状。

1.2 方法 所有患者在入院DE 抗凝前采集清晨空腹静脉血，检测血常规、凝血功能、生化指标等。生化项目检测采用日立7600 全自动生化仪，血常规检查采用JT3COULTER 血细胞分析仪（美国COULTER公司）。患者口服 DE 抗凝，110 mg，2 次/日。随访 6个月，采取门诊随诊及电话随访，研究终点为出血事件的发生。

1.3 观察指标 （1）相关临床参数：收集患者DE 抗凝前相关临床参数，主要包括患者性别、年龄、体重、合并症、既往出血史、血常规、活化部分凝血活酶时间（APTT）、既往国际标准化比值（INR）波动情况、房颤血栓危险度评分（CHA2DS2-VASc）、出血风险评分（HAS-BLED）以及红细胞分布宽度（RDW）。（2）RDW 对出血事件的预测价值。（3）影响出血事件发生的因素分析。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0 和Med-Calc 统计学软件进行数据分析。计量资料以表示，组间差异性比较采用独立样本t 检验；计数资料以频数和百分率表示，组间差异性比较采用χ2检验；采用ROC 曲线分析RDW 预测出血事件的价值；利用多因素Logistic 回归分析出血事件的独立预测因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组相关临床参数比较 出血组CHA2DS2-VASc 评分、HAS-BLED 评分、RDW 值明显高于非出血组，HCT、Hb 明显低于非出血组，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者性别、年龄、体质量、合并症、APTT、INR 易波动情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

表1 两组相关临床参数比较 例（%）

2.2 RDW 对出血事件的预测价值 出血组发生出血事件24 例，其中牙龈出血8 例，皮下出血6 例，泌尿系统出血4 例，消化系统出血3 例，球结膜出血3例。RDW 预测出血事件发生的ROC 曲线下面积为0.811（95%CI：0.754～0.859，P＜0.001），截点为13.20%时敏感性为83.33%，特异性为70.44%。见图1。

图1 RDW 预测出血事件发生的ROC 曲线

2.3 出血事件多因素Logistic 回归分析 预测出血事件的独立因素有HAS-BLED 评分、Hb 及RDW，其中 RDW 优势比（OR）为 1.78（95% CI：1.08～2.93）（P=0.02），HbOR 值为 0.93（95% CI：0.86～0.99）（P=0.04），HAS-BLED 评分 OR 为 4.74（95% CI：2.26～9.95）（P＜0.001）。

3 讨 论

房颤可以增加体循环栓塞及缺血性脑卒中的风险，NVAF 患者缺血性脑卒中的发生率中明显高于健康人，15%～20%缺血性脑卒中患者由于NVAF 导致[1]。有研究表明，无论抗凝与否，亚裔房颤患者脑卒中的发生率较高于非亚裔患者[6]。传统口服抗凝药华法林易受干扰因素的影响，个体差异大，治疗窗较窄，需要频繁监测国际标准化比值[7-8]。达比加群酯是一种新型口服抗凝药物，具有良好的抗凝效果和安全性，且无需常规监测血药浓度，但在临床中尚无便捷的指标来监测达DE 的抗凝强度。RDW 反映红细胞体积大小的不均一性[9]，主要用于贫血的鉴别诊断。越来越多的研究证实RDW 与心血管疾病如心力衰竭、高血压、冠心病等密切相关，RDW 与心房纤颤的发生及其预后也具有相关性[10-11]。Kurt 等[5]和Lee 等[12]发现房颤患者的高RDW 值为高CHA2DS2-VASC 评分的独立预测因素之一。

本研究发现NVAF 患者服用DE 过程中，出血组RDW 值明显高于非出血组，差异有统计学意义（P＜0.05），RDW 值预测发生出血事件的 ROC 曲线下面积为 0.811（P＜0.001），截点为 13.20%时敏感性未83.33%，特异性未70.44%，说明RDW 值对出血事件有一定的预测价值。多因素Logistic 回归分析证实RDW 值可以作为出血事件的独立预测因素（OR=1.78，P=0.02）。

RDW 值增高反映外周血红细胞体积离散度增大，目前多数学者认为红细胞体积不均一性的增加可能与下列因素相关：（1）在炎症状态下，促红细胞生成素对骨髓造血的刺激作用明显下降，导致大量体积较大的未成熟红细胞进入外周血，从而使得红细胞体积异质性变大，表现为RDW 增高[12-14]。（2）当造血原料如铁、叶酸、维生素B12 等摄入或吸收不足时，引起各种类型的贫血，可表现为外周血红细胞体积大小不均一性[9]。（3）肾功能不全导致促红细胞生成素减少，红细胞成熟障碍，外周血RDW 增高[11]。（4）激活神经内分泌系统可加速红细胞生成，外周血出现大量的未成熟红细胞，导致红细胞体积的差异增大[10，15]。（5）氧化应激反应[16]。

综上所述，RDW 可以作为NVAF 患者服用DE过程中发生出血事件的预警指标，而且检测RDW值十分便捷，易于广泛应用。但是本研究样本量偏少，随访时间较短，今后的研究应进一步扩大样本量，延长随访时间，深入探讨RDW 对非瓣膜性心房纤颤患者在服用达比加群酯过程中预测出血不良事件的价值。