血小板数及平均血小板体积对非酒精性脂肪肝病情进展的预测价值*

李 阳，杜志祥，王牧婷，刘璐阳，韩立兵

（泰州市人民医院肝病科，江苏225300）

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是排除了其他病因如酒精性、病毒性肝炎等，以弥漫性肝细胞脂肪变性为病理特征的临床综合征，病理类型分为单纯性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化[1-2]。NAFLD 发病机制尚不明确，早期患者通常无明显症状。随着生活水平的提高，NAFLD 发病率明显上升，有报道称发病率达到30%左右[3]。因此，及时准确诊断NAFLD 尤为重要。目前临床上诊断NAFLD 有较为明确标准，如影像学有肝弥漫性脂肪变性，血清 ALT、AST、GGT 升高，FIbroScan 瞬时弹性成像检测肝组织弹力异常等。FIbroScan 检查不仅能诊断NAFLD，而且可判断病情进展[4-5]，但无法在基层医院普及。

本研究收集2015 年1 月—2019 年1 月我院非酒精性脂肪性肝炎（NASH）住院患者151 例和体检中心诊断为非酒精性脂肪肝（NAFL）患者102 例，分析血小板计数（PLT）和平均血小板体积（MPV）对非酒精性脂肪肝病情进展的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 NASH 组及NAFL 组患者年龄、性别、糖尿病比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；NASH 组中有静脉曲张、腹水、出血史及肝性脑病病史的比例高于NAFL 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。纳入标准：（1）NASH 及 NAFL 按照《非酒精性脂肪性肝病防治指南》[6]诊断标准确诊；（2）无过量饮酒史，即过去 12 个月每周饮用乙醇男性＜210 g，女性＜140 g；（3）未应用乙胺碘呋酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、糖皮质激素等药物。排除病毒性肝炎、代谢性肝病及其他严重疾病者。

1.2 观察指标 （1）实验室指标：对两组患者实验室指标进行比较，包括肝功能［谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）］，凝血酶时间（PT），国际标准化比值（INR），血小板数（PLT），平均血小板体积（MPV）。（2）病情评分：采用Child-Pugh 分级，Fibro-touch 评分，APRI 评分和LOK 评分评估患者病情。Child-Pugh 分级根据患者生化指标、临床症状以及凝血时间综合评分；Fibrotouch 评分通过超声引导的无创肝纤维化检测系统测得；APRI 评分=（AST/AST 正常值上限）×100/PLT；LOK 评分=-5.56-0.0089×PLT+1.26×AST/ALT+5.27×INR。

表1 两组患者一般资料比较 例

1.3 预测概率模型 比较两组临床资料中数据差异性，对差异因素进行logistics 回归分析，获得独立危险因素。对独立危险因素作受试者工作曲线（ROC曲线），计算曲线下面积（AUC），确定约德尔指数，得出敏感度和特异度。通过建立预测模型判断独立危险因素联合对预测非酒精脂肪肝病情进展的价值，预测值 P=1/[1+EXP（-（β0+Sc×βm）），行 ROC 分析后得出AUC，判断预测价值。

1.4 统计学处理 应用SPASS 20.0 统计软件处理分析数据。正态分布计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验，非正态计量资料采用四分位数表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较行χ2检验；采用logistics 回归分析独立危险因素；ROC 分析采用MedCalc 18 软件包绘制分析，约德尔指数由软件直接获得。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组实验室检测结果比较 除ALP 和GGT外，NASH 组 ALT、AST、TBil、DBil、PT、INR、MPV 均高于 NAFL 组，NASH 组 PLT 数明显低于 NAFL 组，MPV 明显高于NAFL 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.2 两组患者病情比较 NASH 组Child-Pugh 评分及Fibro-touch 评分高于NAFL 组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而两组 APRI 及LOK 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组实验室检测结果比较

表3 两组患者病情评分比较 分

2.3 临床差异因素logistics 回归分析 对两组临床差异因素进行logistics 回归分析，发现ALT、AST、PT、INR 与病情进展无明显相关性（P＞0.05），而ALB、TBil、DBil、PLT、MPV、Child-Pugh 评分及 Fi brotouch 评分均为影响患者病情进展因素（P＜0.05）。其中 PLT OR=0.981，95%CI=0.965～0.998，MPV OR=1.413，95%CI=1.136～1.758；Child-Pugh 评分的 OR 值最高，为 3.225，ALB 的 OR 值最低，为0.696。见表4。

2.4 影响因素的ROC 曲线分析 将保护及危险因素行 ROC 分析，Child-Pugh 评分曲线下面积（AUC）最大为0.861，敏感度为68.87%，特异度为98.04%；ALB 的 AUC 最低为0.611，敏感度 22.52%，特异度98.71%；PLT 数 AUC 为 0.722，敏感度较低为68.87%，特异度71.57%；MPV 的AUC 为0.756，敏感度较低为 54.97%，特异度 87.25%；ALT、ALB、TBil、PT 的AUC 均小于0.700。见表5。

表4 临床差异因素logistics 回归分析

表5 临床差异因素ROC 曲线分析

2.5 危险因素联合ROC 预测模型的建立 由于血小板数及平均血小板体积预测非酒精性脂肪肝病情进展的敏感度较低，因而建立联合预测指标。联合概率预测模型为 P=1/[1+e（17.152+0.513×DBIL-0.019×PLT+0.346×MPV+1.171×Child-Pugh 评分+0.464×Fibro-touch 评分）]。结果见表4。每例患者通过预测模型得到的预测值的定义为变量P，采用最大似然比法及Hosmer and Lemeshow test 验证模型的稳定性，结果显示模型的似然比统计值为168.543（P＜0.0001），Hosmer and Lemeshow test 统计值为 13.451，表明模型的预测性较好。多因素联合预测的AUC=0.993，敏感度96.03%，特异度98.04%，约德尔值0.941，明显高于其他单因素的预测价值。见图1。

图1 多因素联合ROC 曲线

3 讨 论

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前临床上发病率最高的慢性肝脏疾病，其病理从早期的非酒精性脂肪肝（NAFL） 发展至非酒精性脂肪性肝炎（NASH），肝组织从单纯大泡性或以大泡性为主的脂肪变性进展为小叶间出现气球样变、肝细胞点状坏死，甚至假小叶形成和显著的肝纤维化[7-9]，且容易进展为肝癌。NAFLD 发病机制尚不明确，其发生可能与超重以及代谢综合征密切相关。约40%NAFLD 患者合并2 型糖尿病[10-11]，本研究253 例中有40 例合并糖尿病。虽然近年来NAFLD 相关研究甚多，但目前尚无十分有效的治疗方法[12-13]。NAFLD 是动态变化的疾病，及时监测病情变化对控制及逆转病程具有重要意义。

临床研究证实，患者 ALT、AST、GGT、TBil、DBil均为NAFLD 发生的独立危险因素，但是否有预测NAFLD 病情进展的价值尚无确切证据[14]。李映春等[15]研究发现病毒性肝炎患者血小板计数及平均血小板体积显著升高，且与肝纤维化进程有关，能反映肝纤维化程度。本研究结果显示，NASH 患者ALT、AST、TBil、DBil、PT、INR、MPV 高于 NAFL 患者，PLT 低于NAFL 患者，MPV 高于 NAFL 患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；将以上差异因素作logistic 回归分析，显示 ALT、AST、PT、INR 与病情进展无相关性（P＞0.05），其余因素与患者病情进展相关（P＜0.05)，其中PLT 的 OR 为 0.981，95%CI 为 0.965～0.998，MPV 的OR 为 1.413，95%CI 为 1.136～1.758。

Child-Pugh 评分综合血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间及肝病相关并发症各因素，临床上常用于评估肝病患者的病变程度[16]。本研究比较两组患者的Child-Pugh 评分水平，显示NASH 患者高于NAFL 患者，差异有统计学意义（P＜0.05），Child-Pugh评分 OR 为 3.225，95%CI 为 1.480～7.028。Fibrotouch 评分是近年来迅速推广的无创性评估肝纤维化程度的指标，相关研究证实，Fibro-touch 联合血清学指标能提高乙肝肝硬化的诊断效率，同时能有效预测食管静脉曲张等并发症的发生[15，17]。在本研究中，NASH 患者 Fibro-touch 评分同样高于 NAFL 患者，logistics 回归分析显示其 OR 为 1.590，95%CI 为1.190～2.125。虽然相关报道认为APRI 及LOK 评分系统也能对肝纤维化的病情进展具有良好的预测价值[18-20]，但在本研究中两组患者APRI 及LOK 评分的差异无统计学意义。

ROC 曲线分析显示，Child-Pugh 评分的 AUC 最高，为0.861，敏感度68.87%，特异度98.04%；Fibrotouch 评分系统的AUC 为0.781，敏感度 70.86%，特异度84.31%，表明Child-Pugh 和Fibro-touch 评分均能有效预测NAFL 向NASH 进展的可能性。PLT的AUC 为0.722，敏感度68.87%，特异度71.57%，MPV 的 AUC 为 0.756，敏感度 54.97%，特异度87.25%，虽然两者预测特异性较高，但敏感度较低；而 ALT、ALB、TBil、PT 的 AUC 小于 0.700，预测价值有限。本研究根据logistics 回归结果建立多因素联合预测模型，ROC 分析显示多因素联合预测的AUC为0.993，敏感度96.03%，特异度98.04%，提示将影响非酒精性脂肪肝病情进展的相关因素联合分析，其特异度、敏感度均远高于单因素分析。

综上所述，NAFL 与 NASH 患者PLT 数及MPV水平存在明显差异，在一定程度上可预测NAFL 向NASH 进展的可能性，但敏感度较低，与Child-Pugh、Fibro-touch 评分、DBil 联合建立预测模型，预测敏感度显著提高，具有非常良好的预测价值和临床应用价值。