成人特发性声门下狭窄1例并文献复习

徐慧 何丽 龚建化 陈利娜 周茂林 谢凡 赵秀香 马经平

声门下气道狭窄是气道固有层等深层结构受外界刺激损伤后所触发的一种异常活化成纤维细胞增生性修复反应[1]。按病因分为先天性，多见于儿童；获得性，包括创伤性如气管切开术和气管插管，感染性如结核、炎症性、胃食管反流、良性肿瘤及特发性等。特发性声门下狭窄(Idiopathic subglottic stenosis ，ISS)罕见，病因不明，多发于女性[2-4]，可能与雌孕激素有关[5]。目前关于女性在气管狭窄的案例中占主导地位的机制还不清楚。特发性声门下狭窄疤痕形成与黏膜损伤有关，无软骨破坏；而插管、创伤引起的狭窄，疤痕牢固伴软骨损害[6]。ISS临床上易被误诊为哮喘，目前治疗方法多样但并无统一的标准。现报道1例ISS，并复习相关文献。

临床资料

2年来反复于活动后出现喘息、胸闷，间断有刺激性干咳，伴有声音嘶哑。多次于院外就诊，诊断考虑为“支气管哮喘”，予以抗炎解痉平喘处理，症状稍有减轻，但反复发作。1年前开始出现声音嘶哑，未重视。1月前上述症状加重，为求进一步诊治于我院就诊。既往史：有高血压病史4年，现口服厄贝沙坦每天1片。入院体格检查：生命体征平稳，指脉氧99%(静息状态、吸入室内空气下)，双肺呼吸音粗，双肺可闻及双相干啰音。心腹体检未及异常。门诊资料：3月19日胸部CT提示：气管环状软骨层面左侧及后侧壁向内略突出软组织影并局部管腔稍狭窄(图1A)。肺功能示：重度混合性通气功能障碍(FEV10.85L/35%，FVC 2.23L/76% FEV1/FVC 38%)(图2)。气管镜检查：声门对称，闭合好，声门下5mm处气管明显狭窄，直径约2.5mm，气管镜无法进入，内镜诊断：声门下狭窄(图3A)。入院后辅助检查：血常规：白细胞数 3.12×109/L, 淋巴细胞数 0.37×109/L, 中性粒细胞% 82.50 %, 淋巴细胞% 11.70 % , 红细胞数3.62×1012/L, 红细胞压积 0.336 , 血小板数97.0×109/L；肝肾功能、电解质、空腹血糖均正常；CRP正常；PPD阴性；结核分枝杆菌抗体阴性；G试验阴性，ANA、ENA抗体谱、ANCA阴性；肺癌标志物均正常；凝血功能大致正常；乙肝、丙肝、HIV及梅毒筛查阴性。心电图正常。(狭窄处气管)支气管镜下刷片抗酸染色阴性，细胞学见中性粒细胞及少量淋巴细胞，黏膜活检示：气管黏膜呈慢性炎性改变伴纤维组织增生(图4)。初步诊断：根据临床表现及组织病理学检查显示为慢性纤维性炎症，并排除癌症、血管炎和肉芽肿等可能，本例患者初步诊断为特发性声门下狭窄[7]。治疗及预后：入院后先行气管切开术，支气管镜下行狭窄处气管黏膜活检，等离子刀于气管狭窄处9点及12点钟方向烧灼，继而行8mm球囊扩张8～10kpa共三次后狭窄处明显好转(图3B)，行狭窄处多点冻融治疗，术后给予抗感染、止咳化痰、雾化抗炎(普米克令舒)等对症治疗；5日后再次行支气管检查示，声门下气管狭窄处气管镜可进入，气管上段稍显狭窄，管腔内较多坏死组织，管壁见息肉生长，钳取坏死组织及部分息肉，基底部行冷冻治疗。气管切开处更换为金属套管。治疗后患者一般情况可，气管切开处堵管后无明显呼吸困难，咳嗽咳痰较前明显好转。出院观察1月余后患者无特殊不适。再次支气管镜检查示：气管狭窄处明显好转，气管镜(直径5.9mm)可顺利进入，气管中下段膜部及气管切开处气管内前壁可见息肉样新生物，行2处息肉冻融及冻切术，术后行局部清理并拔出金属套管。继续短期雾化抗炎治疗：普米克令舒。治疗后患者气喘，咳嗽及声音嘶哑均缓解，肺部未闻及干湿性啰音，复查胸部CT提示气管狭窄明显好转(图1B)；继续随访1月后再次复查支气管镜，支气管管腔通畅光滑(图3C)。随访至今患者无特殊不适。

图1 A：胸部CT下水平位、冠状位、矢状位均提示声门下狭窄(治疗前)； B：胸部CT下水平位、冠状位、矢状位均提示声门下狭窄较前好转(治疗后)

图2 A：治疗前肺功能 B：治疗后肺功能

图3 A：声门下狭窄(治疗前)；B：声门下狭窄球囊扩张；C：声门下狭窄(治疗后)

图4 A：声门下狭窄处黏膜活检×40； B：声门下狭窄处黏膜活检×200

讨 论

一、一般介绍

ISS,曾被称为弹力圆锥病变、纤维炎性病变，是声带下缘至环状软骨下缘之间的声门下区病变。目前为止，气管狭窄以Myer-Cotton分级最为常用[8]，分类标准如下：1度：喉气管阻塞<70%；2 度：管腔阻塞介于 70%～90%之间；3 度：管腔阻塞>90%，但仍可见腔隙，或声门下完全闭塞；4 度：完全闭塞无管腔，声带不能辨认。有最新文献就外科手术治疗声门下狭窄提出新的分级，根据病变上缘累及声门下区域的范围分为4型，Ⅰ型：病变上缘位于环状软骨下缘；Ⅱ型：病变累及环状软骨前壁，但后壁环状软骨板完好；Ⅲ型：病变累及环状软骨全周，但上缘距离声带1cm 以上；Ⅳ型：任何病变距离声带1cm 以内或直接累及声带[9]。按照最新分类方法[9]，本例患者属于Ⅳ型，较为少见，外科手术治疗也较复杂。

表1 特发性声门下狭窄治疗方案

二、机制

ISS的发病机制还不明确。据国内外报道，ISS最常见于女性，可能是因为环状软骨腔内第一个气管环的间歇性伸缩效应导致局部血供中断，并损伤了黏膜，从而导致黏膜缺血、水肿，同时，雌激素增加了促进细胞外基质产生的转变生长因子1的水平，包括I型和Ⅲ型胶原蛋白的沉积，加速了伤口愈合反应，最后纤维化[10-12]；有研究证实，在ISS患者的病变黏膜组织中检测到胃蛋白酶，因此推测，反复胃食管反流刺激喉气管黏膜，也可导致黏膜损伤、纤维化[13]。另有报道该病发生于姐妹中，推测该病可能具有遗传易感性。加深对其发病机制的认识，有望改善该难治性疾病的治疗选择。

三、临床表现

ISS临床表现与病变部位狭窄程度及受累范围有关，主要表现为反复进行性呼吸困难，可伴喘鸣、咳嗽和胸闷，偶有声嘶，肺部可闻及干湿啰音。ISS根据症状经常在最初被误诊为哮喘，只有当哮喘药物不能缓解症状时，患者才会被考虑接受内镜或进一步评估[14-17]。本例患者即为典型被误诊“哮喘”患者2年余。

四、治疗方案

目前关于ISS的治疗方案包括：药物治疗，内镜(喉镜及支气管镜)下治疗及开放手术治疗。

局部应用药物，抑制瘢痕肉芽组织,如丝裂霉素C，使细胞DNA解聚, 抑制DNA复制, 对RNA也有抑制作用, 属于细胞周期非特异性药物；有研究发现丝裂霉素C，明显抑制成纤维细胞增殖及I型和Ⅲ型胶原的分泌, 因而可以用来预防、推迟喉部纤维化，但并不能完全阻止复发, 大多数患者纤维化仍然继续[18,19]，丝裂霉素C用于声门下狭窄治疗时无并发症[20]，并且可以减少内镜扩张术后复发率[21]；长效糖皮质激素具有抑制病理性瘢痕及肉芽组织生长的机制， 难治性气管支气管狭窄患者在常规气道介入治疗(球囊扩张、激光、高频电刀、氩气刀等)的基础上，结合局部注射曲安奈德，短期效果明显[22]。

内镜下激光和支架置入也是常用的治疗方法。经支气管镜钬激光消融术即使在婴幼儿患者中也显示出其安全、有效及微创特性[23]。激光可直接气化增生的瘢痕和肉芽组织，激光切除术已被证明对狭窄长度不超过1cm的Myer-Cotton分级1级或2级声门下狭窄有效，主要并发症是热损伤、二次瘢痕和再狭窄[24]。Dumon硅酮支架易移位，过大时易损伤大血管；相比而言，T管合适声门下狭窄且不易移位。T管虽然优于Dumon硅酮支架，但T管上端与声门的距离太近是刺激肉芽增生的一个因素(吞咽及讲话导致T管易移动)，T管置入后，其上下端异物慢性刺激可致喉气管黏膜水肿，气道微生物存在可引发感染和加速肉芽的形成，所以应用时应修剪T管上下端，使其钝化整齐，但实际难以做到[25]。文献建议T管上缘应低于声门下10mm[26]以上，虽然国内李时悦团队报道[27]的T型硅酮支架治疗声门下狭窄中12例患者中有4例T管上缘距声门10mm内，但亦存在早期并发症且远期效果未可知。

球囊扩张术使声门下气道狭窄部位产生多处纵向小裂伤，裂伤处再有新生纤维组织充填，从而达到狭窄部位扩张的目的。婴幼儿声门下狭窄进行冷冻结合球囊扩张术治疗，术中存在暂时性低氧血症、发热等轻微不良反应[28]，而我们报道的本例为成年女性，术中无不适，该不良反应可能与年龄、体质有关。冷冻可损伤内皮，诱导微血管血栓形成，减轻了对局部的刺激，避免瘢痕组织过度增生[29]。机械球囊扩张和冷冻对气道损伤程度轻，一般不会造成软骨破坏及气道塌陷，且球囊扩张治疗后无明显狭窄段延长，复发时再狭窄轻，利于气道复张[30]。本例患者声门下5mm处狭窄，非T管最佳指征，我们采用热疗及球囊机械扩张缓解狭窄后再进行冻融以减少肉芽增生，联合短期雾化激素，降低扩张后再狭窄概率，且相对T管植入治疗费用低，随访至今1年余，疗效确切。

手术治疗，包括气管切除术、喉气管端端吻合术和喉气管重建术等。环状气管切除加甲状软骨气管吻合术治疗难治性特发性声门下狭窄是首选，但有可能复发和对声音有影响，应长期随访[31]。环状气管切除术是成人中严重喉管狭窄的有效治疗方法，然而，这一过程的一个潜在重要的后遗症是术后的呼吸困难和永久性的声音改变[32]。气管切开术后，由于堵塞或套管脱落，易导致高发病率和潜在的死亡率[23]。

第四军医大学唐都医院耳鼻喉科崔鹏程教授带领的团队国际首创不用免疫抑制剂的移植治疗新技术——生物人工气管移植术[33]。有外文文献报道采用动物(兔子)模型研究游离腭黏膜移植治疗声门下狭窄，可以降低环状软骨吻合术后吻合口的张力，应用简便，新生血管形成快速，但由于动物模型腭黏膜与人类有所差异，应用于人类声门下狭窄治疗存在很大的挑战[34]。以气管黏膜损伤引起气道狭窄的兔子模型为例，经过光动力治疗的动物比未治疗的动物存活时间更长，说明光动力疗法对改善气道狭窄有效[35]。但目前尚处于实验阶段，未来或可用于临床。

根据上述治疗，ISS的治疗总结(如表1)。临床实际操作中，我们常常需要权衡患者狭窄类型及程度，综合使用多种方法，本文患者为Ⅳ型，且狭窄程度重(声门下5mm处气管直径约2.5mm)，直接行球囊扩张可能导致局部黏膜充血水肿、加重呼吸困难，为避免这一风险，我们采用气管切开状态下行局部支气管镜下介入治疗(等离子刀烧灼+球囊扩张+冷冻治疗)联合短期雾化激素减少术后瘢痕形成，该方法近期安全、经济、有效，适合基层医院使用，远期疗效尚需进一步观察。