超长效局麻药横空出世

文/本刊记者 郭潇雅

四川大学华西医院新研发的超长效局麻药作用时间可以超过50 个小时，是目前临床使用的作用时间最长局麻药的2 ～5 倍。

对于不少患者来说，做次手术可谓“一刀疼三天”。这是因为目前临床上常用的局部麻醉药，最长的麻醉时间仅有6个小时，即便是国际上最新流行的麻醉缓释剂，虽号称可镇痛72小时，但实验结果表明有效镇痛时间只有十几个小时而已。因此，超长效局麻药成为全球各国麻醉科医师梦寐以求的产品，国际上一些知名药企相继开展了相关研发。

四川大学华西医院麻醉手术中心是中国乃至全球最大的麻醉学科之一，也是全球最大的麻醉科医师规范化培训基地，在复旦大学中国最佳专科声誉排行中，连续10年名列全国第一。中心现有1200名工作和培训人员，2019年完成25万多例的麻醉。从2014年起至今麻醉130万余例，麻醉死亡率小于百万分之一，达到了世界领先水平。

近年来，麻醉手术中心以“临床为本，教研强科”作为学科建设指导思想，在科研方面结出了累累硕果。中心主任刘进教授告诉《中国医院院长》，过去的五年，中心年均获得5～10个国家自然科学基金，发表50～60篇SIC论文；中心获得两项科技部重大专项课题；作为麻醉转化医学的国家地方工程中心，在新药研究方面发明专利30多项，国际授权专利18项，占全国麻醉药化合物发明专利的57%，迄今为止实现了新药创制成果转化3.37亿元，为我国麻醉新药的临床研究起到了重要的支撑作用。

6月14日，麻醉手术中心又一款自主研发的新药面世，这款新药正是业内苦苦追寻的“超长效局麻药”。当天，华西医院与宜昌人福签署了超长效局麻药的专利许可与合作开发技术合同。

为求真理以身试药

“能否有一种超长效的麻醉药，一针管三天？”八年前，刘进看着病床上术后疼痛难忍的患者，产生了发明超长效局部麻醉药，最大程度缓解患者痛苦的想法。他的想法得到了临床医师和药物化学家的一致支持。于是，一支“黄金搭档，强强联合”的研发团队在刘进的牵头下组建了起来。

研发首先由临床医师根据临床需求，提出了新药的研发方向和一些具体指标，然后药物化学家依据药物化学和药理学的关系，设计并合成出“家族式”的大量化合物。接下来，临床医师和试验员将这些化合物挨个在动物身体上进行试验，将绝大部分没有局麻作用的化合物淘汰，少数有作用的化合物进行病理学检验以排除神经毒性作用，进而再次筛选。

刘进说道，相比全身镇痛的麻醉药，局部麻醉药通过把切口附近的神经阻断，不让疼痛感传播到脊髓和大脑里去，从而达到镇痛效果，因而局部麻醉药的试验重点是切口周边神经的损伤问题。做病理学检验的目的，正是为了排除对神经造成损伤的化合物。“一旦对神经纤维造成损伤，自然也就感觉不到疼痛了，会给研究人员一种麻醉起效的错误认知。”

2.5亿元

超长效局麻药按照合同要求，专利排他许可费用+合作开发合同金额为2.5 亿元。

同时，对这些化合物的稳定性和水溶性进行测试，因为是局麻药，所以要保证化合物不能在水溶解后就降低了药效。通过反反复复的筛选，耗费了大量的时间，最终筛选出了一个命名为LL-50的化合物，各项指标都十分良好，经过研发团队的多次探讨，最终确定了下来。

“确定了最合适的候选化合物，但我还是拿不准安全性。虽然在动物身上做了大量的试验，但关键是动物不会说话，谁能保证动物没有发痒、疼痛等任何异常感觉呢？”刘进告诉记者，为了进一步追求真理，他和团队里的另外两名教授率先以身试药，将LL-50注射到自己身体，经过50多个小时后，他们的身体和注射试验药物的局部安然无恙，充分证明了LL-50安全有效，然后才开始新药的签约转化。

“研发团队用了4年时间设计和合成化合物，用了两年时间锁定LL-50化合物，此后，又经过了两年化合物的申请，同时还申请了美国、加拿大、日本及欧盟主要国家的发明专利，近日终于拿到了国家专利局化合物发明专利的授权。希望通过院企合作，超长效局麻药能够加快推进研发速度，造福更多患者。”刘进说道。

6月14日，四川大学华西医院与宜昌一家药企签署“超长效局麻药”专利许可与合作开发技术合同。

新型局麻药安全可靠

有了企业的研发支持，又有了授权的化合物发明专利，超长效局麻药的研发进入了新的阶段，即临床前研究和人体临床试验。

临床前研究首先要保证使企业能够大规模生产新药，保证原料药和制剂生产的质量可控。然后是安全性毒理研究和药效学试验。刘进对记者说，局麻药本身是局部注射到外周神经周围的，但也可能误入到血管里。大部分局麻药有心脏毒性和神经毒性，严重的会导致患者残废甚至死亡。针对超长效局麻药的不良反应和副作用，以及长期毒性和短期毒性，研发团队在动物身上将再次做很多试验，重点关注对动物神经及脏器的损伤，排除可能的致畸和致癌后果。同时，故意将超长效局麻药直接注射到动物血管让其中毒，观察中毒的表现，为今后在临床中为医师提供中毒时的诊断线索，并寻找和确定最佳的救治方案。

上市前的人体临床试验共有三期，Ⅰ期是在签署知情同意书的前提下，主要测试健康志愿者的用药安全性。采用“爬坡测试”的方法，从低到高逐步分批加大测试剂量，直到测试预先设计的最大测试剂量，或者到受试者有不良反应时停止。I期还会测试新药的药代动力学特点，血药浓度的变化，分析局麻药的肝脏代谢、肾脏排泄和代谢产物。Ⅱ期试验由100个左右的小样本患者，继续测试新药的安全性，探索临床剂量、局部麻醉和术后镇痛效果。Ⅲ期试验除继续观察药物的安全性以外，主要关注超长效局麻药和传统局麻药的药效对照。由600名左右的患者分为两组，300例用新药，300例用传统局麻药。预期结果若显示，超长效局麻药和传统局麻药一样安全，且麻醉和术后镇痛效果更好，此后便可向国家申请批准上市。

相对于美国正在研发的长效局麻药脂质体布比卡因而言，刘进团队研发的超长效局麻药有四大优势：一是在动物的双盲对照实验中，超长效局麻药LL-50作用超过50小时，脂质体布比卡因只能作用20小时；二是脂质体布比卡因工业生产更复杂，成本更高，超长效局麻药生产工艺相对简单，成本更低；三是脂质体布比卡因不能用于椎管内麻醉，超长效局麻药应可以安全适用于椎管内麻醉。

刘进表示，超长效局麻药为化合物单体，今后还可以设计为缓释剂，麻醉时间可以进一步延长，甚至超过100小时。目前，超长效局麻药的研发还在继续，大概还需要六年时间完成所有研究，然后便上市推广。下一步研发团队将扩大适应症的研究，比如拔牙、无痛分娩和剖宫产、晚期肿瘤疼痛、慢性疼痛等，以及儿童对超长效局麻药的适用情况。在基础研究方面，致力于攻克世界难题，开发选择性阻滞感觉神经的局麻药，避免局麻药阻滞运动神经导致的运动障碍和交感神经阻滞导致的低血压等，给患者更好的麻醉和镇痛体验，也使华西医院的麻醉学科再创辉煌。