草分枝杆菌辅助治疗耐多药肺结核临床疗效及免疫功能观察

肺结核是一种较为严重的慢性呼吸道传染病，也是全球范围内严重的公共卫生问题之一[1]。由于治疗中不断应用化学药物，耐药性肺结核的发病率呈逐年上升趋势[2]。目前，我国仍是结核病高负担国家之一，同时也是耐药结核病高负担国家之一，且耐多药现象比较严重。有研究报道我国肺结核患者耐多药率为6.8%，初治患者为5.4%，复治患者为15.4%[3]。耐药性对肺结核治疗提出更高难度的挑战，导致死亡率增加，治愈率下降[4，5]。因而当前治疗耐多药肺结核的重点是提高治疗效果。有研究显示草分枝杆菌辅助肺结核治疗可提高其临床疗效[6]。本研究将草分枝杆菌应用于耐多药肺结核治疗，取得了较好效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月1日～6月30日我院收治的耐多药肺结核连续病例80 例为研究对象，耐多药肺结核诊断依据《中国结核病防治规划实施指南》，在治疗前按照该指南要求与患者签订同意治疗协议书。排除标准：①合并其他肺部疾病者；②合并免疫性疾病者；③近90 天内接受糖皮质激素或其他免疫调节类药物者。全部患者按入院流水号随机分组：单号为研究组（草分枝杆菌+标准化疗方案组），双号为对照组（标准化疗方案组），每组40 例。研究组男23 例，女17 例，年龄18～60 岁，平均（39.42±6.19）岁；对照组男21 例，女19 例，年龄18～59 岁，平均（39.05±6.31）岁。两组患者及其家属均知情同意，并通过我院伦理委员会审批。两组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法两组患者的治疗均参考世界卫生组织《耐药结核病规划管理指南》推荐的耐多药结核病方案设计原则并结合我省具体情况制定的标准化治疗方案进行。疗程为24 个月，前6 个月为强化治疗期，后18 个月为继续期。强化治疗期选取左氧氟沙星（Lfx）、吡嗪酰胺（Z）、丁胺卡那霉素（Amk）、丙硫异烟胺（Pto）、对氨基水杨酸钠（Pas）治疗，继续期选取Pas、Z、Lfx、Pto 的治疗方案，结合每例患者的具体药敏实验结果选择调换或追加用药，全部药物均按照体重和用法使用。研究组在此基础上在强化期予以草分枝杆菌F.U.36 注射液1.72μg/周，通过肌肉注射治疗。

1.3 观察指标记录并比较两组患者治疗后的痰菌转阴情况（强化期每个月检测1 次，继续期每2 个月检测1 次），采集患者痰液予以痰抗酸杆菌涂片（连续3 次），然后行结核分枝杆菌分离培养+药敏试验。在疗程的后12 个月，至少最后3 次痰结核分枝杆菌培养（每次间隔不少于30 天）连续阴性；若出现1 次阳性，其后最少连续3 次阴性则代表痰菌转阴。通过X 线胸片检测两组患者的病灶吸收和空洞变化情况，病灶范围按病灶累加所占肺野数计算，参照《实用内科学》评估标准[7]。病灶吸收情况评价标准：①病灶吸收不少于原病灶的50%为病灶显著吸收；②病灶吸收少于原病灶的50%为病灶吸收；③病灶未发生明显变化为病灶不变；④病灶发生扩大或播散为病灶恶化。病灶空洞变化评价标准：①空洞缩小不少于原空洞直径的50%为空洞缩小；②空洞大小未发生变化为空洞不变；③空洞增大超过原空洞直径的50%为空洞增大。于治疗前后检测两组患者的T 淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+）计数及血清IgA、IgG、IgM 含量。记录两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后痰菌转阴情况比较治疗后，研究组痰菌转阴率为62.50%（25/40），明显高于对照组的35.00%（14/40），差异有统计学意义（χ2=6.05，P＜0.01）。

2.2 两组患者治疗后病灶吸收及空洞变化情况比较研究组病灶吸收率和空洞缩小率均明显高于对照组，组间同一指标比较差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

表1 两组患者治疗后病灶吸收情况比较[n（%）]

表2 两组患者治疗后空洞变化情况比较[n（%）]

2.3 两组患者治疗前后免疫功能情况比较两组患者治疗前T 淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+）计数及血清IgA、IgG、IgM 含量组间比较均无统计学差异（P＞0.05）；两组治疗后CD4+水平明显增高，CD8+水平明显降低，IgA、IgG、IgM 水平均明显增高，研究组上述指标变化幅度均明显大于对照组，组内治疗前后比较、治疗后组间比较均有统计学差异（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 时间 CD4+（%） CD8+（%） IgA（g/L） IgG（g/L） IgM（g/L）对照组 治疗前 0.33±0.04 0.34±0.04 2.86±1.37 10.15±1.66 1.00±0.46治疗后 0.42±0.07a 0.30±0.04a 3.17±1.28a 12.67±2.27a 1.14±0.48a研究组 治疗前 0.34±0.03 0.33±0.05 2.88±1.37 10.16±1.68 1.02±0.44治疗后 0.49±0.09ab 0.21±0.03ab 3.71±1.33ab 14.91±2.51ab 1.31±0.59ab

2.4 两组患者不良反应发生情况比较研究组发生胃肠道反应3 例；对照组发生白细胞减少6 例，胃肠道反应4 例。研究组不良反应发生率（7.50%）明显低于对照组（25.00%），χ2=26.59，P＜0.01。

3 讨论

草分枝杆菌作为一种免疫调节剂，具有双向调节免疫功能的作用，既能够提高细胞免疫和体液免疫功能，也能提高补体系统的活力[8，9]。结核病发病和痰菌阴转同机体的免疫功能尤其是细胞免疫功能联系紧密，患者的免疫功能下降是肺结核难以根治的主要原因。草分枝杆菌辅助治疗耐多药肺结核是否具有明显的临床疗效仍处于探索阶段，而且临床应用不多，本研究探讨草分枝杆菌辅助治疗耐多药肺结核临床价值及对免疫功能的影响，以期为提高耐多药肺结核治愈率、降低耐多药肺结核发生率和病死率提供依据。

本研究结果显示，治疗后研究组患者痰菌转阴率为62.50%，明显高于对照组的35.00%，且研究组病灶吸收率和空洞闭合率均明显高于对照组，表明草分枝杆菌可以有效促进耐多药肺结核痰菌阴转的效率，并促进机体修复功能的恢复。两组患者经过治疗后CD4+水平明显增加，CD8+水平明显降低，IgA、IgG、IgM 水平明显上升，研究组变化幅度均显著大于对照组，表明草分枝杆菌可以明显促进耐多药肺结核患者免疫功能的提高。这可能是由于草分枝杆菌与结核分枝杆菌拥有相近的共同抗原，活化免疫应答反应，特异性激发T 淋巴细胞系统发挥作用，促进多种淋巴因子释放，进而使巨噬细胞活化，患者的免疫细胞活性增强，组织坏死反应降低，巨噬细胞内残存的结核菌被清除，在此基础上，还可促进自然杀伤细胞数量上升，并提高T辅助细胞功能和数量，通过此过程增强耐多药肺结核患者的免疫功能；由于草分枝杆菌具有双向调节免疫的作用，既可促进免疫应答，又能有效降低超敏反应对机体的损害，增强保护性免疫反应[10]。同时，研究组发生胃肠道反应3 例；对照组发生白细胞减少6 例，胃肠道反应4 例。研究组不良反应发生率（7.50%）明显低于对照组（25.00%），差异有统计学意义（P＜0.01）。表明草分枝杆菌用于治疗耐多药肺结核可有效降低不良反应发生率，安全性较高。

综上所述，草分枝杆菌辅助治疗耐多药肺结核临床价值显著，可明显提高患者的免疫功能，安全性高，为耐多药肺结核的治疗提供参考，值得在临床上推广。