脑小血管病是一种复杂的疾病

潘锋

由中华医学会北京分会、北京大学卒中论坛组委会、北京脑血管病防治协会等联合主办的“北京大学卒中论坛第四十八次学术会议”日前在北京举行，20多位国内知名学者到会与近200名医生共同交流分享了近年来脑卒中领域的临床新进展。解放军总医院第七医学中心神经内科主任黄勇华教授在题为《脑小血管病与急性脑卒中》的报告中，介绍了脑小血管病（CSVD）的病因和发病机制、脑小血管与急性缺血性卒中和脑出血的关系以及溶栓治疗的国内外进展。黄勇华教授认为，目前对于CSVD尚有许多未知，神经影像学技术的进步仍将是将来CSVD研究的主要推动力之一，需要不断创新研究模式来探索新的CSVD致病因子以及预防和治疗新靶点。

临床表现复杂多样

黄勇华教授说，脑小血管包括脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉、小静脉，CSVD是指由于各种病因影响到上述脑内血管所导致的一系列临床、影像、病理综合征。我国是CSVD大国，老年人是CSVD高发人群，截至2018年底我国60岁及以上老年人口约2.49亿，随着我国人口老龄化加剧和高血压、高血脂等脑血管病危险因素的高发，近年来CSVD越来越受到临床医师的重视。数据显示，我国腔隙性梗死占缺血性卒中的25%～50%，腔隙老年人群罹患率为8%～28%，脑白质病变（WML）多发于60～70岁人群，其中87%存在皮质下白质改变，而80～90岁老年人群则100%存在皮质下白质改变。在无认知功能损害的健康老人中，脑微出血（CMBs）罹患率为11%～25%。

黄勇华教授介绍，CSVD病因复杂，主要与年龄和血管危险因素相关，主要包括一、小动脉硬化，如纤维素样坏死、脂质透明变性、微粥样硬化斑、微动脉瘤、节段性动脉结构破坏等;二、散发或遗传性脑淀粉样血管病;三、遗传性脑血管病，如CADASIL、CARASIL、MELAS、Fabry病、COL4A1突变小血管病等;四、炎性或免疫介导小血管病，如韦格纳肉芽肿、干燥综合征;五、静脉胶原性疾病以及其他小血管病。除少数遗传性CSVD外，大多数CSVD可能是多基因与环境因素共同作用的结果。

目前CSVD的发病机制尚不十分明确，2019年《柳叶刀·神经病学》发表综述认为，血管和内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞以及神经元等脑细胞，组成并连接成大脑中数百万个功能单元，脑小血管通过管理脑血流供应来维持和修复神经髓鞘，维持间质环境以实现正常的细胞功能。脑内小动脉硬化和血管弹性下降将影响调节液体和营养物质进入间质，血脑屏障破坏也会影响到内环境稳定，从而影响神经髓鞘的维持和修复。尽管脑组织低灌注、神经炎症反应、血管内皮功能障碍、血脑屏障破坏、静脉胶原病等学说，都能从某一个角度解释部分CSVD的发病机制，但还不能完全解释真正的CSVD病因。

黄勇华教授介绍说，CSVD临床表现复杂多样，患者可表现为出血性或缺血性卒中、认知功能障碍、运动障碍、情感障碍、排尿障碍及社交能力下降等，并最终导致患者日常活动能力下降，老年人不明原因的头晕与CSVD也有一定的关系。CSVD临床与病程的复杂性和多样性与病症的部位、是否影响到神经中枢的关键部位、病变类型（出血、缺血、白质损伤）、CSVD的范围、腔梗和微出血数量、有没有继发性神经变性、认知功能储备、阿尔茨海默病等老年人共病、是否合并有大血管病病变等有关。值得注意的是，临床观察可以看到存在脑血管病危险因素的高危人群，其发生CSVD的类型各不相同，甚至在发生CSVD后不同患者的病程转归也各不相同。CSVD可表现为局部病变，也可以表现为全身病变，除大脑损害外CSVD可能是失明、肾功能不全、心功能不全的主要病因。加拿大学者2019年发表的一项研究发现，高流速灌注的器官都会受到CSVD影响，如果大脑成像显示存在CSVD，很有可能这种情况会以不同的方式影响患者的视网膜、肾脏、心脏、肺和肌肉骨骼系统。CSVD以及视网膜微血管异常已被证实与肾功能衰竭的风险增加有关。

神经影像技术具有指导性

黄勇华教授介绍，CSVD主要有7种与出血或缺血有关的影像学表现。《中国脑血管病影像应用指南》介绍，脑白质高信号是CSVD的主要影像表现之一，其患病率/发生率随年龄增长而升高，尤其伴发高血压或糖尿病的患者更高。脑白质高信号是指在磁共振成像T2WI或FLAIR序列上表现为高信号的脑白质损伤，也称脑白质病变、脑白质疏松、脱髓鞘改变等。现在将血管源性脑白质高信号主要定义为，与血管危险因素或与年龄相关的CSVD病变所介导的髓鞘损伤，病理上可见小动脉硬化、轴索损伤、胶质增生等，但需要与多发性硬化或营养不良白质脑病等免疫或遗传性脱髓鞘病变相鉴别。血管源性脑白质高信号增加卒中、痴呆的发生、发展以及死亡的风险。文献报道，64岁人群脑白质高信号可达11%～21%，平均82岁人群达94%。脑白质高信号也常见于脑卒中、痴呆、偏头痛、老年抑郁患者，在年轻人或精神分裂症患者中少见。

黄勇华教授介绍，2013年国际血管改变神经影像学报告标准小组在Lancet Neurol公布了CSVD研究的影像学诊断标准，将头部MRI所见的新发小的皮质下小梗死、可能为血管源性腔隙、可能为血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩等确定为CSVD的特征性表現，统一后的影像学标准极大地推动了CSVD研究的开展。但CSVD的影像学表现与其症状学有时临床上往往不相匹配，如临床经常可以见影像学检查严重的CSVD病例，但其临床症状与体征却相对较轻;也有临床症状与体征较严重的CSVD患者，其影像学检查则未必能够发现与病情严重程度相匹配的征象。

黄勇华教授指出，神经影像学技术的进步仍是未来CSVD研究的主要推动力之一。第一由于CSVD所涉及的病变往往直径<2 mm，微观化、细致化的影像学技术将大有用武之处，分辨率达0.5 mm以下的7.0T磁共振成像给可视化观察大脑变化提供了前所未有的细节。第二、在CSVD病因学探索中神经影像学技术所起到的作用不容忽视，如美国匹兹堡大学Shaaban等利用7.0T磁共振磁敏感加权成像，观察了CSVD患者侧脑室旁小静脉弯曲情况，发现小静脉形态是CSVD早期的生物学标志物。第三、随着高分辨磁共振设备的普及，影像学技术在CSVD诊断、分型等方面将发挥越来越大的作用。此外，随着近年来人们更加关注CSVD的遗传学特征及其机制，随着遗传学研究的飞速发展，基因学技术和遗传学在CSVD的研究中有着广阔的应用前景。一方面，单基因遗传性研究有助于对单基因CSVD甚至散发性CSVD发病机制的阐明;另一方面，全基因组关联研究等现代基因学技术有助于解答为何在相同的危险因素作用下，CSVD患者发生不同类型的病变。

卒中高风险因素

“有研究证实25%的缺血性脑血管病是由CSVD引起，脑动脉的出血与CSVD有关。”黄勇华教授说。

黄勇华教授介绍，在CSVD所致的急性缺血性卒中综合征中，腔隙综合征是CSVD急性期研究最多的亚型。腔隙性梗死（LACI）是小的皮质下梗死，典型的病灶位于基底核、丘脑、内囊、放射冠或脑干，由单个穿支动脉闭塞所致，梗死以后由于吞噬细胞的作用留下了小的囊腔。在一项名为SPS3的人口统计学和风险因素的研究中，研究人员随机招募了302例腔隙性脑卒中后6个月的患者，分析发现患者平均年龄为63岁，其中63%为男性，说明男性更容易发生腔隙性梗死。北京天坛医院赵性泉教授的研究也显示，发生腔隙性梗死的患者平均年龄约60岁，男性略占优势。腔隙性梗死最常见的血管危险因素是高血压，占75%，高脂血症占49%，糖尿病占37%。此外，吸烟与腔隙性梗死关系比较密切，60%的患者现在或以前都有吸烟史。

黄勇华教授介绍，CSVD所致急性缺血性卒中综合征临床表现多样。一是多部位临床综合征，如Miller-Fisher腔隙综合征，临床常见5个亚型;二是特殊单一部位的临床综合征如脑干综合征;三是单一部位临床综合征如丘脑综合征;四是内囊预警综合征。由于颅内小的穿支动脉的各种病理过程复杂且存在异质性，因此腔隙性梗死病变部位也有异质性，可以表现为纯感觉综合征，纯感觉综合征是一种典型的腔隙性综合征，在没有直接累及丘脑的情况下可能发生于顶叶皮质;由内囊后支引起的病变可引起4种腔隙综合征，包括纯运动性轻偏瘫、感觉运动性卒中、共济失调轻偏瘫、构音障碍-手笨拙综合征。MRI弥散加权成像（DWI）有助提高CSVD所致急性缺血性卒中诊断的准确性，排除大血管病变和心源性病变。如果卒中患者表现为急性持续性的临床体征但DWI为阴性，这时灌注CT（CTP）可能显示缺血发作，因此多模CT对急性腔隙性梗死有一定辅助诊断作用。

黄勇华教授说，CSVD是原发性脑出血最常见的原因之一，这是由于高血压动脉硬化所致CSVD、小血管淀粉样变性以及动静脉畸形、动脉瘤、肿瘤、抗凝治疗等。临床研究发现导致脑出血的脑小血管起源不同，常见的出血血管包括位于脑叶的起源于大脑前、中或后动脉的穿支;位于基底节的起源于大脑中动脉的豆纹升支;位于丘脑的起源于大脑后动脉的丘系升支;位于脑桥的起源于基底动脉的旁正中支和位于小腦的起源于小脑后下动脉、前下动脉或上动脉的穿透支。MRI研究发现小脑出血患者常表现为幕上脑微出血（CMBs），混合CMBs模式是最常见的。放射学和病理研究结果表明，大多数小脑出血患者为高血压小动脉硬化。

CSVD将影响脑出血患者的预后。2019年最新发表的美国ERICH研究显示，CSVD负荷评分与脑出血后功能恢复密切相关。ERICH研究共纳入2344例脑出血入院幸存者，研究人员对他们进行两次MRS评分以了解CSVD对患者预后的影响，随访时间为90天，最终完成随访的病例为1761例。前后两次MRS评分对比显示，脑出血患者入院时白质疏松程度越严重，MRS评分增加越多则患者神经功能恢复的就越差。这一研究说明CSVD除本身可引起脑出血外，还会影响到脑出血患者的预后。

溶栓需谨慎

黄勇华教授说，急性腔隙性梗死与死亡、复发性卒中和认知功能障碍风险增加等密切相关，但对其进行溶栓治疗的有效性和安全性一直存在争议。首先是在所有缺血性卒中亚型中急性腔隙性梗死被认为是最良性的一种并且溶栓存在一定的风险，其次由于急性腔隙性梗死没有明确的血栓形成证据，药理再灌注的有效性存疑。

2017年《欧洲神经病学》杂志发表了一项有关急性腔隙性梗死的溶栓治疗研究报告，研究者对来自奥地利卒中单元登记的128 733例患者进行了回顾分析，分为腔隙性梗死组和非腔隙性梗死组，根据溶栓和卒中亚型将患者分为4组。研究人员分析了美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分在入院和出院时的差异和3个月时的MRS评分，研究了影响患者结局的变量以及卒中前MRS和危险因素的相互匹配关系。结果显示，腔隙性和非腔隙性梗死卒中患者均受益于静脉溶栓（IVT），两者的改善程度相似。

2019年《J Strok Cerebrovasc Dis》发表了一项最新国际研究，该研究共纳入2009—2016年AIS患者8109例，其中腔隙性梗死患者1706例，3.4%的274例患者接受了IVT治疗。对46例腔隙性梗死患者和221例非腔隙性梗死患者进行了静脉溶栓治疗，比较了46例接受静脉溶栓的腔隙性梗死患者和45例未接受静脉溶栓患者结局。结果显示，腔隙性梗死患者中有58.7%的患者24小时后神经功能改善，非腔隙性梗死患者有35.7%神经功能改善;在腔隙性梗死患者中没有出血性转化病例，3个月随访期内只有1例腔隙性梗死患者观察到死亡结果。该研究证实IVT在腔隙性梗死患者中的使用是有效和安全的，如果没有绝对禁忌证腔隙性梗死应该IVT。

黄勇华教授介绍，急性腔隙性卒中溶栓治疗及预后的效果受CMBs、脑白质疏松、CSVD等因素影响。

2017年《卒中》杂志发表的一项研究评估了CMBs对急性缺血性卒中溶栓的影响。研究结果显示，CSVD对急性缺血性卒中静脉溶栓有一定影响，有CMBs的患者与没有CMBs的患者相比存在更高的实质性出血（PH）和远隔实质性脑出血（rPH）的风险。在总体完全分类模型中增加CMBs负担，与症状性脑出血（SICH）、PH和rPH相关。另一项纳入了15个研究的荟萃分析，共计5967例患者，该研究旨在评估在接受静脉或动脉溶栓治疗前，神经影像学显示脑白质疏松是否与SICH风险增加或功能预后不良相关。研究发现，中重度脑白质疏松患者SICH的绝对风险增加6.2%，中重度脑白质疏松导致功能预后不良的绝对风险增加17.5%。研究人员认为，脑白质疏松的存在和严重程度与静脉或动脉内溶栓治疗急性缺血性卒中后SICH和功能不良的风险增加有关，对于有严重脑白质疏松的患者，在发生急性缺血性卒中时溶栓要谨慎。

黄勇华认为，随着科学技术的不断进步和数字生活越来越多地为大众所接受，特别是中老年人对电子产品的使用越来越多，数字技术在CSVD临床研究中的应用前景十分广泛。鉴于CSVD患者临床症状的隐匿性、独特性、动态变化性，数字技术在CSVD认知、运动、姿势及平衡等方面研究的广泛应用将成为未来方向之一。纵向的临床—神经病理学—神经影像学相关性研究是未来识别新的CSVD致病因子、提供预防和治疗新的靶点和方法所必需的研究模式。

专家简介

黄勇华，教授，主任医师，博士生导师，现任解放军总医院第七医学中心神经内科主任。中华医学会神经病学分会全国委员，中国人民解放军全军医学科委会神经内科学专业委员会副主任委员兼脑小血管病学组长，中华医学会北京分会神经病学专业委员会常委兼秘书、脑小血管病学组组长。较早在国内开展脑小血管病基础与临床以及脑出血继发性损伤研究，擅长脑梗死、脑小血管病、脑出血、顽固性头痛、癫痫、帕金森病、失眠、血管性痴呆等疾病的诊断和治疗。