慢性精神分裂症患者的心血管病10年预期发病风险及其影响因素调查

程文桃 陈剑英 胡耀华 林瑞钱 郭少楠 黄婷 郑典诚 林蔚清 陈元生

【摘要】 目的：了解慢性精神分裂症患者缺血性心血管病10年预期发病风险（10YR-ICVD）及其影响因素。方法：横断面调查353例精神分裂症患者，年龄55～64岁，其中长期抗精神病药物治疗的慢性精神分裂症患者（慢病组）261例和首次发病、未治疗者（对照组）92例，收集相关资料，采用中国10YR-ICVD简易预测模型计算10YR-ICVD风险值，并以Logistic回归分析其危险因素。结果：353例患者10YR-ICVD绝对风险值≤10%、10%～20%、≥20%分别为278例（78.8%）、31例（8.8%）、44例（12.5%）。以10%为界值，在全年龄段、55～59岁、60～64岁年龄段，慢病组中高危10YR-ICVD患病率分别为26.1%、21.7%、29.8%，均高于对照组的7.6%、6.2%、10.7%，差异均有统计学意义（字2=13.83、7.27、4.34，P=0.000、0.007、0.037）。Logistic回归分析提示高龄、高收缩压、肥胖、糖尿病共病、高胆固醇血症和末次复发未治疗时间均是慢病组患者10YR-ICVD的危险因素。结论：慢性精神分裂症患者的10YR-ICVD风险高于首次发病者，而长期抗精神病药物治疗不再增加中老年期慢性精神分裂症患者的10YR-ICVD風险，末次病情复发而持续未治疗状态将增加其危害性。

【关键词】 抗精神病药物 精神分裂症 心血管疾病 危险性评估

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.065 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）19-0-04

The 10-year Risk Estimation of Cardiovascular Disease Events and Its Influencing Factors in Patients with Chronic Schizophrenia/CHENG Wentao， CHEN Jianying， HU Yaohua， LIN Ruiqian， GUO Shaonan， HUANG Ting， ZHENG Diancheng， LIN Weiqing， CHEN Yuansheng. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -160

[Abstract] Objective： To investigate the 10-year's risk estimation of cardiovascular disease events （10YR-ICVD） and its influencing factors in patients with chronic schizophrenia. Method： A cross-sectional survey by using a self-designed questionnaire was conducted. The study included 353 patients with schizophrenia aged from 55 to 64 years， 261 of which were chronic and had received long-term antipsychotics treatment （chronic group） and the others were first-episode， drug-naive patients （control group）. 10YR-ICVD was measured by a simplified tool of evaluating the 10-year risk of ICVD in Chinese. Logistic regression analysis was performed on relevant risk factors. Result： Of the 353 cases， 278 （78.8%） had a low level of ≤10%， 31 （8.8%） had a intermediated level of 10%-20%， and 44 （12.5%） had a high level of ≥20% in 10YR-ICVD. The chronic group had significantly higher 10YR-ICVD prevalence （26.1% vs 7.6%） than the control group in a cutoff of 10%， and this result was also observed in the subgroup of 55-59 years old （21.7% vs 6.2%）， or of 60-64 years old （29.8% vs 10.7%）， the differences were statistically significant （字2=13.83， 7.27， 4.34， P=0.000， 0.007， 0.037）. Logistic regression analysis indicated that duration of untreated psychosis in latest relapse， together with older age， high body mass index， diabetic comorbidity， elevated systolic blood pressure and increased serum total cholesterol level， were independent risk factors for 10YR-ICVD. Conclusion： There is a significantly higher cardiovascular risk estimation in chronic schizophrenia than in early schizophrenia. Not long-term antipsychotics prescription but relapse of illness and continuance with untreated psychosis would be likely to increase the 10YR-ICVD in senile and pre-senile patients with chronic schizophrenia.

[Key words] Antipsychotic drugs Schizophrenia Cardiovascular diseases Risk assessment

First-authors address： Fuzhou Neuro-psychiatry Hospital， Fuzhou 350008， China

缺血性心血管病（ischemic cardiovascular disease，ICVD）是导致我国人口死亡的首要病因，中国医学科学院心血管病研究所基于我国大样本、长期、前瞻性流行病学调查大数据，开发了“中国ICVD 10年发病危险度评估方法”（10-years risk estimation of ICVD in Chinese，10YR-ICVD）的简易预测模型[1]，能通过个体当前ICVD危险因素的个数和程度评估其未来10年内发生ICVD的风险概率，拟合度极高，适用于我国人群[1]。精神分裂症是一种慢性、高复发、高致残的严重精神疾病，国外流行病学研究显示其预期寿命约低于正常人群14.5岁[2]，死亡率比正常人高1～2倍[3]。精神分裂癥患者是ICVD的高危人群[4]，但目前国内尚未见有关精神分裂症患者10YR-ICVD风险及其与抗精神病药物（antipsychotic drugs，APD）等因素之间关系的文献。因此，本研究通过该预测模型工具的横断面调查，旨在比较长期APD治疗的慢性精神分裂症患者与首次发病、未服药治疗的精神分裂症患者的10YR-ICVD的风险差异及其危险因素，为相关临床决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为横断面病例调查设计，选择2014年1月-2018年12月在福州神经精神病防治院住院和门诊就诊的老年期、老年前期精神分裂症患者353例纳入研究对象。考虑到低龄人群ICVD患病风险可能太低，而高龄人群常常已有ICVD共病，本研究限定纳入患者年龄为55～64岁，性别不限，分为慢病组与对照组。入组标准：（1）符合国际疾病分类第10版（ICD-10）之精神分裂症的诊断诊断;（2）阳性和阴性症状评定量表总分≥60分;（3）慢病组：为慢性患者，总病程>5年，且至少目前规则服用APD治疗达到1年以上。对照组：采用Lieberman等的入组标准（总病程不超过60个月;患者发病后未服用APD治疗或规则服药时间<14 d[5]）。排除标准：合并器质性精神障碍、抑郁障碍，合并严重脑或躯体疾病、影响进食或营养吸收的消化系统疾病、影响日常活动的肢体疾患，既往已确诊冠心病和/或脑卒中。慢病组患者还须排除其监护人无法汇报其总体服药情况的。本研究已获得医院伦理委员会讨论通过。

调查共收集对照组92例，其中男35例（38.0%），女57例（62.0%）;年龄55～63岁，平均（57.8±2.2）岁;受教育水平0～17年，平均（9.1±3.0）年;城镇人口55例（59.8%）;病程0.2～50个月，平均（2.2±1.9）个月;身高体重指数（body mass index，BMI）14.6～27.7 kg/m2，平均（21.4±2.6）kg/m2;55～59岁患者有64例（69.6%）。慢病组261例，近8年长期住院治疗而持续服药治疗者（服药率≥80%）91例（34.9%）;男98例（37.5%），女163例（62.5%）;年龄55～64岁，平均（59.4±2.7）岁;受教育水平0～16年，平均（9.2±3.3）年;城镇人口174例（66.7%）;病程5～43年，平均（21.0±10.4）年，BMI 16.3～38.5 kg/m2，平均（23.8±3.9）kg/m2;55～59岁患者有120例（46.0%）。两组患者的性别、城镇户籍构成比、年龄、受教育水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。慢病组患者服用APD剂量转换成“药物限定日剂量”（defined daily dose，DDD）为0.27～3.12，平均值1.08±0.44;药物类别：单一APD治疗包括奥氮平126例（48.3%），奋乃静37例（14.2%），利培酮/帕利哌酮34例（13.0%），氯氮平23例（8.8%），喹硫平15例（5.7%），阿立哌唑2例（0.8%），舒必利2例（0.8%），两种APD联合治疗22例（8.4%）。

1.2 方法

1.2.1 评估工具 采用“中国10年ICVD发病危险简易预测模型”[1]。纳入危险因素包括：年龄、BMI、收缩压、吸烟、血清总胆固醇、共患糖尿病等6项。使用简介：依据患者性别而选择不同模型版本，首先依据模型所列步骤逐项计分而获得个体的风险总分，再以总分对应国内常模获得该个体的10YR-ICVD绝对风险概率（%）。

1.2.2 研究程序 调查医师均参加统一培训，熟悉病例纳入与排除标准，正确使用评估工具。主治医师采用统一的自拟问卷收集相关病例资料，包括一般人口学资料（包括性别、年龄、户籍、婚姻、烟酒嗜好、运动习惯等）、人体测量学资料（身高、体重、血压、腹围等）、精神疾病临床特征[总病程、阳性与阴性症状量表（positive and negative symptom scales，PANSS）等]、化验与辅助检查资料[包括空腹血糖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、总胆固醇（total cholesterol，TC）等]。PANSS量表包含30条子项目，按照精神症状递增的七级评分法（评分1～7分，1分：无精神症状;2分：很轻;3分：轻度;4分：中度;5分：稍重;6分：重度;7分：极重度）。

1.2.3 自拟问卷 包括“末次复发未治疗时间”（duration of untreated psychosis in latest relapse，DUP），是指慢病组患者精神症状末次复发至就诊所经历的未治疗时间，另一项“累积服药时间”，是由主治医师与患者知情监护人共同认真评估。患者所服APD剂量全部换算为各药物DDD之和。

1.3 统计学处理

本研究数据的统计分析采用SPSS 17.0版本软件，计数资料以率（%）描述，组间比较采用字2检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;由于本研究样本量较大，方差非齐性时，则采用校正t检验（t检验）。10YR-ICVD预测模型工具使用：将所需参数代入该预测模型以获得个体绝对风险值（%），以中位数及其四分位数“M（Q1，Q3）”描述。以多元Logistic回归（Enter法）分析检验影响10YR-ICVD的危险因素。规定检验水准α=0.05（双侧），P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者10YR-ICVD风险

353例患者10YR-ICVD绝对风险值为3.9%（1.8%，7.3%），对照组2.8%（1.6%，4.4%），慢性组4.4%（2.1%，10.3%）。以10%为界值，10YR-ICVD绝对风险分层：低危278例（78.8%），中高危75例（11.2%）。

2.2 两组患者不同年龄段10YR-ICVD绝对风险发生率比较

在整体或55～59岁年龄段、60～64岁年龄段，组间比较显示慢病组患者的10YR-ICVD绝对风险发生率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 慢病组患者10YR-ICVD高风险单因素分析

慢病组共查出30例吸烟者，均为非长期住院的男性患者。单因素分析显示：中高危组患者的年龄、DUP、BMI、TC、收缩压、舒张压及糖尿病共病等均高于低危组，差异均有统计学意义（P<0.05），而二者在受教育水平、户籍、总病程、累积服药时间、DDD、PANSS评分等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.4 慢病组患者10YR-ICVD风险因素的Logistic回归分析

从临床考虑，除性别外将以上所有变量均代入回归方程，DUP、高龄、高收缩压、肥胖、糖尿病共病及高胆固醇血症均是慢病组患者10YR-ICVD的独立危险因素，见表3。

3 讨论

本研究获得了老年与老年前期精神分裂症患者10YR-ICVD风险资料，共有四个分析结果：（1）再次验证高龄与“四高症”（糖尿病共病、肥胖、高胆固醇血症、高血压）等是10YR-ICVD独立危险因素;（2）慢病组风险高于对照组;（3）在较慢性精神分裂症患者中APD可能不再增加10YR-ICVD风险;⑷DUP可能也是其独立危险因素。

以相同评估工具，本研究报告55～64岁精神分裂症患者10YR-ICVD绝对风险中位数为3.9%，慢性组为4.4%，均高于国内学者对同龄段普通人群风险的调查结果（2.5%～3.4%）[6-7]，而首次发病亚组（2.8%）与之相当。这也与国外大型研究提示精神分裂症人群10YR-ICVD风险高于普通人群的结果相一致[8-9]。ICVD发病是多种危险因素综合作用的结果，即时在精神分裂症人群中本研究也再次支持了高龄与“四高症”是ICVD高危因素的传统观点[10]，高龄导致生理衰退和危险因素恶化，“四高症”加速心脑血管动脉粥样硬化进程[10]。

精神分裂癥患者升高的ICVD风险及慢性患者10YR-ICVD风险高于首次发病者，可能有以下原因：首先，以高血糖、高血脂、肥胖为核心症状的代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是ICVD的高危因素[11]，而精神分裂症患者自身就是MS的易感人群，有研究认为可能是精神分裂症与MS共享了某些易感基因[11-12];其次是APD的副作用，虽然具体机制不明，但APD所致MS也是毋庸置疑的[11，13]。美国CATIE研究报告。MS在分裂症首次发病人群中患病率约20%，而在分裂症随机人群约为30%[11，14];再次，患者发病后认知受损和精神症状的影响，缺乏对健康关注和求治心，难以控制MS症状;最后是分裂症患者普遍存在的不良生活方式（懒散退缩、少动、烟酒、饮食不节等）。

但是，有关研究又发现APD导致体重增加等副作用是有天花板效应的，奥氮平约在治疗9～12个月时进入体重平台期[15]，最强效应的氯氮平约为42个月[16]，本研究慢病组患者平均病程>20年，已经远超各种APD平台期，这时APD所致体重、血脂、血糖等代谢指标效应已经不能再与总病程、甚至APD剂量等显著相关，所以，最终也可能影响了总病程、APD累积服药时间、DDD等变量在Logistic回归分析中的风险判断。因此，作者谨慎认为APD不增加中老年期慢性精神分裂症患者10YR-ICVD风险只是在诸如本次研究对象的特殊对象、特殊年龄和特殊慢性病程等情况下的推断，该结论仍需其他重复试验以验证。

出乎意料，DUP反而成为本研究慢病组患者10YR-ICVD的独立危险因素。国外荟萃分析认为精神分裂症长DUP与不良预后、低社会功能等呈高度相关性[17]，每次精神症状复发而持续处于未治疗状态导致患者生理、心理和社会功能的更大受损。本研究中高危10YR-ICVD亚组患者DUP明显高于低危组，回顾数据发现在该亚组人群中吸烟男性、高血压病诊断率/SBp均数、血脂水平等也明显高于对照组，导致了10YR-ICVD风险增高。APD是现代医学治疗精神分裂症的基石，具有无可替代的作用。如果精神症状复发，建议及时APD治疗以改善预后和ICVD风险。

本研究可点之处：近1/3慢病组患者为近8年长期住院而持续服药治疗者（最高超过30年），有助于更真实观察到长期规则APD治疗后的10YR-ICVD效应。但本研究不足之处也缘于此，病房严禁吸烟，98例男性患者报告吸烟30例，并且均为非长期住院者，因此，阳性样本较少和样本偏倚可能导致了本研究回归分析也未能发现传统危险因素吸烟与10YR-ICVD的关联。

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（收稿日期：2020-04-28） （本文編辑：郎序莹）