烟草使用行为对首发精神分裂症患者脑源性神经营养因子水平的影响

赵志强，马瑞晨，徐莉，林凯，郝伟

精神分裂症患者的吸烟行为非常普遍，国内报道[1]男性精神分裂症患者的吸烟率高达87%；Byrne等[2]报道为88%；明显高于正常人群。脑源性神经营养因子(Brian Derived Neurotropic Factor，BDNF)是神经营养家族中的主要成员之一，在神经元的生长、分化、突触的连接、神经元的存活与修复等过程中起着重要作用[3]。也有研究[4]发现BDNF基因是精神分裂症吸烟的易感基因。吸烟是精神分裂症病因的一个高危因素，尼古丁与精神分裂症的阳性症状有关[5]。本研究采用酶联免疫吸附法测定首发精神分裂症患者BDNF水平，并研究烟草使用行为对首发精神分裂症患者血清BDNF水平的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 来自2017年1月至6月新疆精神卫生中心乌鲁木齐市第四人民医院的首发精神分裂症患者63例。入组标准：首发精神分裂症定义采用Lieberman等[6]的标准，即符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；男性，年龄>18岁；病程≤60个月，从未使用抗精神病药或用药时间不超过2周；初中以上文化程度，能够独立完成本次研究所涉及的量表。排除标准：诊断为器质性精神障碍者、除烟草外的其他精神活性物质所致精神障碍者、严重躯体障碍者、精神分裂症合并精神发育迟滞者、分裂情感性精神障碍者、偏执型精神障碍者。入组患者均为男性，年龄18～36岁，平均(22.29±4.86)岁；病程7～15个月，平均(8.92±3.35)个月；受教育年限为6～15年，平均(7.0±1.2)年；家庭月收入1 580～3 072元，平均(1 679±249)元。根据一般情况自制量表、患者及家属自行报告是否存在吸烟情况及尼古丁依赖严重程度量表分为烟草使用组与非烟草使用组。烟草使用组：31例，年龄18～36岁，平均(23.12±3.56)岁；病程5～15个月，平均(7.27±2.36)个月。非烟草使用组：32例，年龄19～34岁，平均(21.56±2.27)岁；病程3～12个月，平均(5.87±3.27)个月。

健康对照组：为本院男性健康职工及周边社区的健康居民60名。入组标准：年龄18～65岁；初中以上文化程度；无精神异常病史。排除标准：严重的脑器质性精神障碍及严重脏器功能损害、药物酒精滥用病史；年龄18～38岁，平均(24.50±4.38)岁；受教育年限8～16年，平均(9.1±2.9)年；家庭月收入1 540～3 321元，平均(1 894±354)元。两组性别、年龄一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究通过本院伦理委员会的伦理审查批准(伦理审批号：201800371)，研究对象及其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料调查 采用一般情况自制量表，主要包括一般人口学特征(年龄、职业、文化程度、受教育年限、婚姻状况、家族遗传病史、既往病史、其他物质使用依赖史)、吸烟相关信息(首次吸烟年龄、每日吸烟量、对吸烟的渴求程度等)。

1.2.2 烟草使用情况调查 采取患者自我报告、家属提供病史等方法对患者的烟草使用情况进行调查；尼古丁依赖严重程度量表(Fagerstrom Test of Nicotine Dependence ,FTND)是一份吸烟者可以进行自我测试对烟草心理上依赖程度的量表，测量现吸烟者的尼古丁依赖程度，该量表包含6个问题，以每个问题累积分值评估烟草依赖程度。得分的取值范围为 0～10分，得分越高，尼古丁依赖程度越强。其依赖程度分级：很低(0～2分)、低(3～4 分)、中度(5分)、高(6～7分)、很高(8～10分)。FTND的分半信度为0.82，克朗巴哈系数为0.80[7]。本研究将FTND总分>4分确定为界限分。

1.2.3 血清BDNF检测方法 采用酶联免疫吸附测定法。所有入组者在入组次日清晨7点采空腹静脉血5 mL，置于恒温水浴箱内静置1 h，3 500 r/min离心10 min，分离血清和血细胞。吸取血清于1.5 mL离心管内，-80 ℃低温冰箱保存。使用BDNF的ELISA试剂盒检测患者的BDNF的血清浓度，并建立BDNF校正曲线并进行浓度分析。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 首发精神分裂症组和健康对照组在年龄(t=0.825，P=0.22)、受教育年限(t=5.23，P=0.67)、家庭收入等方面差异无统计学意义。见表1。

表1 精神分裂症组与对照组的人口社会学结果比较

2.2 两组血清BDNF水平的比较 首发精神分裂症患者血清BDNF水平低于健康对照组，且两组间差异有统计学意义(t=24.31，P=0.00)。见表2。

表2 首发精神分裂症患者与对照组血清BDNF水平比较

2.3 烟草使用组与非烟草使用组尼古丁依赖程度 首发精神分裂症患者中31例使用烟草，32例为非烟草使用者；尼古丁使用较不伴有烟草使用情况的首发精神分裂症患者严重，且两组间差异有统计学意义。其中烟草使用组FTND≥5分者31例(6～7分21例；8～10分10例)，烟草使用组FTND≤4分32例(其中0～2分29例，3～4分3例)。

2.4 烟草使用组与非烟草使用组血清BDNF浓度比较 烟草使用组血清BDNF水平高于非烟草使用组，且两组间差异有统计学意义(t=8.87，P=0.005)。见表3。

表3 烟草使用组与非烟草使用组血清BDNF水平比较

3 讨论

近年来，神经营养因子在神经发育及脑可塑性中的作用开始被重视，其中BDNF更是受到广泛关注，且越来越多的学者认为两者均与精神分裂症的发生发展存在密切相关。研究[8]发现，不同时期的精神分裂症患者血清BDNF水平存在差异，且随病程的不断延长、发病次数的增多，血清BDNF水平降低。可见，BDNF水平可能成为精神分裂症发生、进展及预后评估的重要检测指标。

本研究显示，首发精神分裂症患者的血清BDNF水平明显低于健康对照组；说明首发精神分裂症患者血清BDNF水平降低，可能参与了精神分裂症的发生发展过程。原因可能为神经营养因子对中枢以及周围神经系统神经元的生长、发育具有一定的促进作用，从而有效避免神经元凋亡，并在多巴胺、5-羟色胺以及谷氨酸能突触可缩性中发挥至关重要的作用。动物研究[9]证实，BDNF具有促进多巴胺、5-羟色胺表达作用，同时可促进抑郁样行为小鼠额叶皮质5-羟色胺2A受体基因表达。这也进一步表明了BDNF可能在精神分裂症的病理过程中起作用。本研究还发现伴有烟草使用行为的首发精神分裂症患者的血清BDNF水平高于未吸烟组。可能原因为烟草中的尼古丁通过分布于大脑和外周的烟碱样乙酰胆碱受体家族发挥作用。有研究[3]表明精神分裂症和尼古丁成瘾都是与背侧前扣带回和边缘系统包括腹侧纹状体、杏仁核和海马旁区的功能连接减弱有关。

血清BDNF是一种颅内蛋白质，广泛分布在人体的中枢神经系统内，并促进患者中枢神经系统的快速发育[10]。研究[11]发现判断患者的神经系统功能是否良好的重要指标就是患者的血清BDNF水平，所以提高患者的血清BDNF水平可以有效地促进患者神经功能的提高。首发精神分裂症患者与烟草依赖共病，存在普遍的认知障碍是临床治疗方面的两大难题，但针对尼古丁改善患者认知功能这一现象的研究也许可以使我们对精神分裂症的病理生理学机制有更深层次的了解。由于实验证实[12]尼古丁通过提高BDNF，从而改善了精神分裂症患者的认知功能，因此尼古丁以及尼古丁受体激动剂可能是针对精神分裂症患者认知功能障碍和烟草依赖的有效治疗策略；今后以尼古丁受体为靶点可能会成为抗精神病药物研发的新方向。

综上所述，本研究发现烟草使用行为对于首发精神分裂症患者的BDNF水平提升有一定的影响；提示可以采用烟草的替代产品，如尼古丁贴、尼古丁咀嚼片等提高首发精神分裂症患者认知功能水平。首发精神分裂症患者的烟草使用行为可能提高血清BDNF水平，进而改善精神分裂症患者的认知功能。因此，希望通过此项研究，为保护首发精神分裂症患者的认知功能水平找出一条全新思路。

本次研究尚存一定不足，如虽然发现烟草使用行为可能会使首发精神分裂症患者的BDNF水平提高，但与正常对照组可能还存在一定的差异性，这可能与入组患者数量少、病程较短等因素有关；另外精神分裂症未治期的长短可能影响BDNF水平，本次研究可能未进行细化，可能造成数据缺失。对上述不足之处，拟在今后研究中进一步完善。