基于数据挖掘探讨中药治疗化疗诱导心脏毒性的组方用药规律

刘 杰，罗 莉，杨 柱，龙奉玺，唐东昕

肿瘤病人存在心血管事件风险，主要包括两个方面：一是病人本身的心血管基础疾病带来的风险，二是治疗手段直接或间接诱导的心脏毒性所带来的风险[1]。化疗诱导的心脏毒性影响病人的远期生存。63 566例病人的流行病学调查结果显示，年龄大于66岁的乳腺癌病人心血管事件为首位死亡原因，占15.9%，乳腺癌相关死亡事件占15.1%，心脏毒性的存在影响肿瘤病人的远期生存[2]。化疗诱导心脏毒性是指化疗后左室射血分数(LVEF)较基线值降低至少5%至绝对值<55%，伴充血性心力衰竭症状或体征，或LVEF降低至少10%至绝对值<55%，不伴随症状或体征[3]。针对化疗诱导的心脏毒性，现代医学的防治手段主要有：①化疗的同时使用心脏保护剂，如铁离子螯合剂[4]、卡维地洛[5]、蛋白激酶激活剂[6]、白藜芦醇(RSV)和木犀草素-7-0-葡萄糖苷(LUTG)[7-8]等；②限制化疗药物使用的累积剂量；③优化药物剂型，如脂质体阿霉素、结合纳米粒子载体递送系统的药物[9]；④控制输注速度和优化输注方式[10]等。中医学对肿瘤病人化疗诱导心脏毒性的防治形成独特的认识。其中，中药复方是中医学中一种主要的治疗手段。相对于现代医学手段，中药复方具有价格低廉和副作用小的特点，在心脏毒性的防治中作用明确。中药复方还具有多机制、多靶点的作用特点，体现中医辨证论治的治疗特色。本研究通过古今医案云平台的频次分析、关联分析、聚类分析和复杂网络分析方法，分析各数据库中在心脏毒性防治方面的中药方的组方思路和用药特点。

1 资料与方法

1.1 数据来源 检索中国知网数据库、维普中文数据库、万方数据库、中国生物医学数据库中建库至2018年12月中药复方防治化疗诱导心脏毒性的文献。

1.2 纳入标准 ①选择中医和中西医结合防治抗肿瘤治疗相关心脏毒性的文献，以及辨证论治抗肿瘤治疗相关心脏毒性并提供治疗方剂的专家学术思想类的文献；②文献中提到的方剂若存在临证加减，只取基础方；③相同的方剂，只收录1次。

1.3 排除标准 ①干预措施为非中药复方(包括单味中药)的对照试验；②综述类文献；③观察性研究；④其他不存在中药复方干预的论述类文献。

1.4 规范化处理 采用系统中的“数据标准化”功能对所收集的中药复方中的中药名进行数据标准化，对每个处方的治法进行归纳整理，中药名称、药性、归经主要参照《中华人民共和国药典(2015年版一部)》[11]。

1.5 数据录入 采用双人双录入的方法将所收集的中药复方处方录入Excel表中，并由双人进行数据源审核，确保数据的准确性，完成审核后将Excel文件上传至古今医案云平台(V1.5.9)。

1.6 数据分析 采用古今医案云平台(V1.5.9)中的数据挖掘分析模块，经数据规范化后，调用规范数据进行分析，主要包括药物频次分析，药物四气、五味、归经分析，药物配伍分析。

2 结 果

2.1 方剂录入情况 通过初筛和按照标准排除之后共统计方剂43首。

2.2 处方治法频次统计 对43首处方的治法进行分析，频次排前5位的分别为益气、活血、养阴、温阳、健脾，43首处方的治法前10位分布见表1。

表1 43首处方的治法前10位分布

2.3 药物频次统计 所收集43首方剂中，包含药物120味，将药物按照使用频次从高到低进行排序，使用频次排前9位的药物分布见表2。

表2 120味中药使用频次排前9位的药物

2.4 药物四气、五味和归经雷达图 120味中药的四气多以温、平为主，五味多以甘味为主，归经以心、肺、脾为主。详见图1～图3。

图1 四气雷达图

图2 五味的雷达图

图3 归经的雷达图

2.5 中药配伍分析

2.5.1 中药配伍的关联分析 采用系统集成的关联分析方法对43首处方的中药配伍规律进行分析。置信度是指中药A与中药B同时出现的频次与中药A出现的频次的比值，支持度表示两者同时出现在所有处方中出现的概率，提升度指中药A与中药B的置信度与中药B出现频次的比例的比值，提升度反映了关联规则中的相关性，提升度大于1且越高表明正相关性越高，提升度小于1且越低表明负相关性越高，提升度等于1表明没有相关性。取置信度大于0.8，支持度大于0.2，得到的结果按提升度由高到低排列，结果见表3。图3结果显示所有的提升度均大于1，提示为有意义关联规则。排名前3位的为：五味子-麦冬；炙甘草，丹参-麦冬；黄芪，丹参-炙甘草。结果的意义解读，如：五味子-麦冬的置信度为0.87，表示在所有处方中，基于五味子出现为前提，麦冬同时出现的概率是0.87。支持度为0.30，指在所有的处方中，五味子-麦冬组合出现的概率为0.30。提升度1.70(大于1)，指麦冬-五味子有相关性。

表3 中药配伍的关联规则分析

(续表)

2.5.2 中药的聚类分析 采用系统集成的多维分析方法中的层次聚类分析方法对中药进行聚类分析，设定前15个药物进行聚类，距离类型选择欧式距离，聚类方法选择最长距离法。结果显示：前15位药首先分成4类，黄芪、炙甘草为第一类；人参、丹参、麦冬、五味子为第二类；半夏、茯苓、白术为第三类；瓜蒌、三七、桂枝、生地、当归、川芎第四类。第二类和第一类可合并为一大类，第三类和第四类可合并为一大类。再者，每一类又可继续分小类。详见图4。

图4 前15味中药的圆形竖向聚类图

2.5.3 中药与中药的复杂网络分析 采用系统集成的复杂网络分析，选择random形式展示结果。节点(药物名)之间的“边”上的数值反映权重，权重由中药与另一中药在所有处方中的同现频次决定。鼠标放到人参(节点)上，高亮显示和人参(节点)有关系的其他节点，见图5。红线相连接到的节点，表明和选中的节点会一起使用，权重越大说明同时使用的频率越高。图中显示了将边权重设置大于10所得的结果。其他中药均和人参有关系，且权重最大的前4位为炙甘草、黄芪、丹参、麦冬。

图5 “边权重”大于10的中药-中药复杂网络图

2.6 治法与中药的关联分析 采用系统集成的贝叶斯规则分析方法得到治法与中药的关联结果，将得到的益气法、温阳法、健脾法和活血法的相关结果中各治法概率排前3位的中药结果提取得到表4。由表4可知，在组方思路中，需要益气时，选用黄芪的概率最大；需要养阴时，选用麦冬的概率最大；需要健脾时，选用炙甘草的概率最大；需要活血时，选用黄芪的概率最大，其次是丹参。其原因是选药时选用活血药丹参的同时大概率同时选择黄芪，选择其他活血药时亦多选择黄芪。“出现次数”反映治法在所有处方中出现的次数。次数越多，该治法在化疗诱导心脏毒性的中医治疗中更具重要性。

表4 基于贝叶斯规则关于治法与中药关联分析

3 讨 论

中医学领域，根据化疗诱导心脏毒性的临床特点可归于“心悸”“胸痹”“喘证”“痰饮”“心水”等疾病范畴。病因学认为其来源于药毒；病机概括为药毒内侵，阴阳失和；病位非独在心，而是五脏共同参与；病性以虚为主；病理过程分急性和慢性，急性者，毒重而大伤正气；慢性者，渐积缓伤而正气渐亏。对于化疗诱导心脏毒性的中医治疗，一方面，基于辨证和辨病相结合，参考现代药理学研究成果，于化疗前及与化疗同步进行药物干预，可以选用参芪扶正注射液、参麦注射液等益气类中药注射液；另一方面，基于辨证论治，适当参考名家临证经验，以中药复方调节整体阴阳。

本研究收集了中文文献库中有关中药治疗化疗诱导心脏毒性的处方，通过古今医案云平台对其组方思路及用药特点进行分析。药物频次排前10位的中药中补气药占比较大，而又以黄芪、炙甘草、人参最突出；其次是活血药，以丹参、川芎为主。黄芪出现在65.12%的中药复方中。《本经》认为黄芪“补气之功最优，推为补药之长”，张锡纯认为其“善治胸中大气下陷”，现代药理学研究发现黄芪成分主要有多糖、皂苷、黄酮、氨基酸及多种微量元素。多糖和皂苷是黄芪发挥作用的主要成分，黄芪多糖能够通过缓解氧化应激而抑制5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗诱导的心肌损伤[12]。人参出现在51.16%的中药复方中。《本经》认为人参“补五脏，安精神”，现代研究发现人参皂苷Rg-3能够通过减轻阿霉素诱导的氧化损伤和凋亡，减轻阿霉素引起的射血分数下降[13]。炙甘草出现在58.14%的中药复方中。甘草能补肺脾之气、缓急止痛和调和药性，《医学衷中参西录》认为甘草“得土气最厚……炙用补力较大”，现代研究表明，甘草中存在多种黄酮，有抗心律失常的作用[14]，有利于保护化疗药物引起的心律失常。丹参酮是丹参的主要成分，丹参酮具有改善微循环、扩张冠状动脉、抑制血栓素生成、抑制血小板黏附和聚集、保护心肌缺血等作用。有研究发现丹参酮ⅡA磺酸钠能够抑制舒尼替尼引起的斑马鱼心肌细胞损伤[15]，能改善肿瘤化疗引起血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等异常[16]。麦冬、五味子出现频次亦较高。现代研究表明，麦冬可通过多种途径保护心血管系统[17]。氧化应激是化疗诱导心脏毒性的重要机制，如蒽环类抗生素作用于人体可形成超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH-)，从而引起细胞膜和细胞器膜损伤，降低膜蛋白功能和酶的活性[18]，五味子中挥发油、木脂素类活性成分具有抗氧化作用[19]。健脾法在组方治法中占27.91%，基于贝叶斯算法的结果显示，健脾药物多选炙甘草、茯苓、白术等，药物属性雷达图显示归脾经占较大比重，健脾处于佐使地位。目前并没有研究证明茯苓、白术会对化疗诱导心脏毒性产生直接作用。传统理论认为，化疗后的心脏毒性可表现为气血亏虚，而脾为气血生化之源，健脾则促进运化，脾健运则气血自生。白术能提高超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)和过氧化氢酶(CAT)的活性和增加丙二醛(MDA)含量，茯苓的三萜类成分能有效清除O2-、OH-和过氧化氢(H2O2)发挥抗氧化的作用[20]，白术、茯苓是否也可以通过改善氧化应激而达到改善化疗引起的心脏毒性还需进一步证实。

药物属性分析发现，所有药物属性中四气多以温、平为主，五味多以甘味为主，归经以心、肺、脾为主。甘味能补，温能散寒，甘温可益气。脾居中焦，为气血生化之源，肺居上焦，能宣发肃降，《内经》云：“脾气散精，上归于肺，通调水道”，补脾则助脾运化，以生气血，补肺则助肺布散，以溉五脏，入心则调和心之阴阳，以安心神、鼓血脉。

本研究对中药配伍关系进行分析后发现，基于关联分析，炙甘草、丹参与黄芪组合出现的频次达到30%(支持度=0.30)；基于聚类分析，人参、丹参、麦冬、五味子为一类；基于复杂网络分析，与人参发生关系的边权重前4位的中药为炙甘草、黄芪、丹参、麦冬，均体现益气药和活血药配伍的重要意义。《医林改错·论抽风不是风》首次提出气虚血瘀理论，病机根本在于气虚为本、血瘀为标，治宜补气益气为主，兼以活血行血，并创补阳还五汤，在心脑血管疾病领域应用广泛。益气法和活血法的组合应用具有协同作用。芪参益气滴丸主要有黄芪、人参、丹参等组成，具有益气活血的作用，可通过上调过氧化物酶体增殖物活化受体α(PPARα)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活子1α(PGC-1α)水平，促进脂肪酸氧化，降低心肌游离脂肪酸，增加三磷酸腺苷(ATP)，改善一磷酸腺苷(AMP)/ATP比值，改善心肌能量代谢、心肌结构和心脏灌流量，具有抗阿霉素心肌毒性的作用[21]。临床研究表明，益气活血类复方可以减少化疗后病人心电图异常发生率，维持更高水平LVEF，降低CK-MB、肌钙蛋白T(cTnT)及脑钠肽(BNP)等水平[22]。五味子-麦冬组合出现的频次也达到30%(支持度=0.30)，基于五味子为前提，麦冬出现的概率为87%(置信度0.87)，聚类分析的三级结果显示麦冬、五味子为一类，基于贝叶斯规则养阴法首选中药为麦冬(概率为0.77)，体现养阴与敛阴相结合的制方原则。中医经典理论认为补阴的同时敛阴，敛阴和补阴结合，能更好地达到阴生、阴藏的目的。生脉饮是补阴和敛阴结合的代表。《医方考》谓之：“一补，一清，一敛，养生之道备也”。现代研究表明，收敛药五味子和补阴药麦冬的联合应用相对于单味麦冬具有更高的甲基麦冬二氢黄酮B水平，更低的甲基麦冬二氢黄酮A水平[23]。当归-黄芪组合出现的概率达到21%(支持度0.21)，基于当归为前提，黄芪出现的概率为100%(置信度1)。体现当归补血汤气血双补之意，黄芪与当归同用，气血相配，相互滋生，相互促进。相对单独运用，联合运用能拓宽适应证，提高疗效。现代研究表明，黄芪和当归联合运用协同发挥作用，且比例差异会对结果会产生影响。当黄芪与当归剂量比例5∶1时各种活性成分含量最高，同时，黄芪与当归(5∶1)配比时，联合运用时阿魏酸和各种有益微量元素溶出率最高，重金属的溶出率最低[24]。

中药在防治化疗诱导心脏毒性方面，益气、养阴、活血、温阳、健脾等治疗法则，补气活血并用、益气补血结合、养阴和敛阴配合等组方思路，各类有效药物的选择，可资临床借鉴。健脾类中药茯苓、白术等直接治疗化疗诱导心脏毒性的作用可进一步探索。