钌催化1 6-烯炔环化反应的研究进展

王姗姗 王永杰 谭春霞 刘锐

摘  要： 五元环和六元环是许多药物及生物活性分子中的基本结构单元，广泛存在于各种天然产物中.因此，开发高效的合成方法构筑五元/六元环一直是有机合成的热点课题之一.其中，由于过渡金属钌（Ru）催化1，6-烯炔的环化反应具备原子经济、反应条件温和、对官能团兼容性好、产率和选择性高等特点，近年来得到了研究者的广泛青睐.基于反应机理及产物的多样性，简要综述了Ru催化1，6-烯炔环化反应的发展历程和最新进展.

关键词： 钌（Ru）; 1，6-烯炔; 催化; 环化反应; 原子经济性

中图分类号： O 6-1    文献标志码： A    文章编号： 1000-5137（2020）04-0443-11

Abstract： As the fundamental building blocks of medicines and bioactive molecules，five- or six-membered rings could be easily found in a series of natural products.Therefore，the development of methodologies toward the formation of five- or six-membered rings-containing compounds is still a hot topic in synthetic chemistry.Of all significant methods，ruthenium（Ru）-catalyzed 1，6-enyne cyclization reactions are especially attractive because of the atom-economic fashion，mild reaction conditions，good functional group tolerance and excellent selectivity.This review will focus on the development and recent process of Ru-catalyzed 1，6-enyne cyclization reactions on the basis of the different mechanisms and product diversity.

Key words： ruthenium（Ru）; 1，6-enyne; catalysis; cyclization; atom-economy

0  引  言

1985年，著名有机化学家TROST[1]利用金属钯（Pd）催化烯炔的环化反应实现了烯炔的阿尔德-烯（Alder-ene）环异构化反应.尽管当时这个反应对有机官能团的兼容性较差，但是这个反应的发现为烯炔环化反应奠定了坚实的基础.从那时起，科学家们相继发展了许多其他过渡金属络合物催化的烯炔环化反应，合成了系列重要的五元环/六元环化合物.近年来，过渡金属络合物催化烯炔的环异构化反应再次激发了人们的兴趣，主要原因是人们发现它们在系列重要的天然产物合成中有重要的应用，例如愈伤组织A和呋喃喹啉A/B/C[2].其中，利用过渡金属催化的1，6-烯炔的环化反应构筑五元/六元环状化合物则是一种非常高效的方法.这种方法的优点在于反应条件温和、对各种官能团兼容性好、原料简单易得及原子经济性等.本文作者简要介绍了金属钌（Ru）催化1，6-烯炔环化反应的通用机理，再结合具体示例综述Ru催化烯炔环化反应的研究进展.

1  Ru催化烯炔环化反应的机理

根据Ru络合物和1，6-烯炔的配位方式，可以将Ru催化1，6-烯炔的反应机理分为以下几种：氧化环化机理、烯丙基C-H活化机理、碳碳三键C≡C活化机理和复分解机理[3-4].

1.1 氧化环化机理

如图1所示，当金属Ru含有富电子配体时，首先在反应溶液中经历配体解离过程，产生金属Ru配位不饱和中心[Ru]n.然后金属Ru的配位不饱和中心可以同时与碳碳双键C=C及C≡C配位，形成含有18个电子的金属Ru活性中间体，再通过氧化环化的过程生成环戊烯Ru中間体，与此同时金属Ru的化合价由+2变为+4.在环戊烯钌中间体中，当金属Ru β位上含有氢（H）原子时，环戊烯钌中间体可以通过β-H消除的方法产生乙烯基钌中间体.最后通过金属还原消除反应得到相应的Alder-ene产物[5].

1.2 烯丙基C-H活化机理

然而，金属Ru络合物与1，6-烯炔也可以通过烯丙基C-H活化机理同样制备出含有1，3-二烯或1，4-二烯的环状化合物，如图2所示.这种机理的关键在于当金属Ru与1，6-烯炔的C=C双键配位之后，直接通过烯丙基C-H活化的方式产生烯丙基钌中间体;然后再通过氢金属化的策略得到相应的乙烯基钌中间体，最后再通过金属还原消除的方法制备出二烯类化合物，其中产物的类型与1，6-烯炔的结构有重要的关系[6].

1.3 C≡C活化机理

一般情况下，如果在烯炔环化反应中所采用的金属Ru络合物含有强吸电子配体，那么这种金属Ru络合物可以作为一种较强的路易斯酸，通过C≡C活化机理将1，6-烯炔转化为一系列重要的环状化合物.如图3所示，采用强亲电/亲三键的金属Ru络合物为催化剂，那么金属Ru络合物首先能够与1，6-烯炔配位形成η2-配合物，然后通过6-endo-dig或5-exo-dig环化反应的方式分别产生金属Ru活性中间体，再通过分子内重排和金属消除等步骤最后制备出双环[4.1.0]庚烯类化合物或者复分解产物[7].

1.4 复分解机理

当卡宾型的金属Ru络合物与1，6-烯炔反应时，一般情况下则通过复分解反应产生相应的1，3-二烯类环状产物（也称为复分解产物），这种反应通常包含2种机理.如图4所示，当卡宾钌络合物与1，6-烯炔的C≡C首先结合时，称为Yne-then-ene型机理.在这种反应机理中，Ru配合物与C≡C通过复分解反应形成环丁烯钌中间体;然后通过分子内重排反应分别产生2种乙烯基卡宾钌中间体;最后再通过卡宾钌中间体与独立的C=C的复分解反应释放出对应的五/六元复分解产物，与此同时产生金属Ru活性中间体.然而，针对Ru催化1，6-烯炔的复分解反应的影响因素目前并未明确，因为动力学研究表明卡宾钌也可以与1，6-烯炔的C=C首先结合，通过Ene-then-yne的路线合成出类似的五/六元复分解产物，如图5所示[8].

2  Ru催化1，6-烯炔环化反应

根据Ru催化1，6-烯炔环化反应中反应原料的多样性，可以将其分为单分子环异构化反应和双分子环化反应.

2.1 单分子环异构化反应

1995年，TROST等[9]首次发现了金属Ru络合物可以催化1，6-烯炔的Alder-ene环异构化反应，如图6所示.在这个反应中，TROST采用在空气不稳定的环戊二烯基三（乙腈）钌（II）六氟磷酸盐（CpRu（MeCN）3PF6）为催化剂，以丙酮和甲苯作为反应溶剂，以O/N键连的1，6-烯炔为反应原料，合成了系列重要的环状1，4-二烯化合物.值得注意的是，在这个反应中，1，6-烯炔烯丙位上取代基的类型和数目对产物的类型有重要的影响.

2000年，TOSTE等[5]对CpRu（CH3CN）3PF6催化1，6-烯炔环异构化反应制备五元杂环化合物的反应进行了详细的研究.结果表明：催化剂的用量及反应物的浓度与反应速率、产率有重要的关系.例如，当烯炔的炔丙位含有OBMP基团时，对应目标产物的产率高达83%，如图7所示.这个反应在丙酮或N，N-二甲基甲酰胺都有可以顺利的进行，且对1，7-烯炔也具有良好的兼容性.

2001年，TROST等[10]提出利用Ru催化分子内[5+2]环加成反应的策略合成七元环的方法.采用摩尔分数为10%的CpRu（CH3CN）3PF6为催化剂，可以在30 min之内将含有环丙烷的1，6-烯炔骨架结构转化为对应的双环化合物，其产量高达80%，如图8所示.此外，研究表明可以通过选择不同的取代基对产物的相对构型进行调节，系统地控制反应的区域选择性.这种反应方法已经在天然产物合成中有重要的应用.2003年，TROST等[11]发现该反应对烯丙位含有取代基的1，6-烯炔也有良好的兼容性，这进一步拓宽了Ru催化1，6-烯炔的底物范围.结果表明底物中取代基的类型和位置对环丙烷结构的键裂解方向有一定影响.因此可以通过调节取代基的策略来控制环加成过程的非对映选择性.该反应涉及3个C-C键的形成和2个C-C键的裂解，这进一步验证了Ru催化的分子内[5+2]环加成反应的机理.首先金属Ru活性中间体与烯炔的不饱和键进行配位，形成钌环戊烯中间体，然后通过环丙烷的插入反应形成了环辛烯钌中间体;最后通过还原消除反应生成对应的七元环产物.

2010年，TROST等[12]发现摩尔分数为5%的CpRu（MeCN）3PF6可以将物质的量浓度为0.1 mol·L-1的戊烯基烯炔转化为5，5-稠环化合物.这个反应的优点在于反应时间短（23 ℃下反应3 h）、产率和选择性高等.如图9所示，当取代基R为叔丁基二甲基硅氧基（OTBS）时，产率高达85%，非对映体过量（dr）大于19/1.当取代基为酯基时，这个反应依然具有良好的非对映选择性.

基于以上研究成果，TROST等[12]在类似的反应条件下也实现了从1，7-烯炔到氢化萘化合物的转化，如图10所示.在这个研究工作中，发现这种双环化反应对各种官能团的兼容性均较好，包括醛、酰胺和羧酸.尽管对含有伯醇结构底物的反应性相对较差，但可以通过增加催化剂负载量、延长反应时间和升高温度的策略提高对应化合物的产率.此外，当炔烃末端含有大位阻取代基时，例如TMS，反应在常规优化条件下较难进行，这表明取代基空间位阻对反应有一定的影响.

与此同时，TROST等[12]发现也可以利用基于环庚烯的烯炔在丙酮中合成一系列含有六元环和七元环的环状化合物，如图11所示.这个反应也对各种官能团有较好的耐受性，例如含有酯（99%产率）、醛（87%产率）和酰胺（99%产率）等.但是当烯炔底物中含有氰基時，双环化反应无法顺利进行，因为氰基可以导致催化剂失活.

同年，TROST等[13]报道了利用Ru催化烯炔醇合成双环[3.1.0]庚烷酮类化合物的环异构化反应，如图12所示.与经典反应机理不同，烯炔醇首先通过炔丙醇的氧化过程产生含有羰基的卡宾钌中间体，然后卡宾钌中间体与C=C通过[2+2]环加成/金属消除的策略释放出相对应的双环[3.1.0]庚烷酮产物.在这个反应中，添加剂三氟甲磺酸铟（In（OTf）3）、樟脑磺酸（CSA），及反应体系的浓度对提高反应产率有重要的促进作用.此外，底物的拓展研究表明这个催化过程对1，7-烯炔也有良好的实用性.

2017年，TROST等[14]在以前的研究基础上开发了一种新型的带有卤素转移的环异构化反应，如图13所示.该反应对且对各种官能团也有很好的兼容性.通过对反应溶剂的优化和仔细筛选，发现当使用0.5 mol·L-1的四氢呋喃（THF）溶液为反应体系，以摩尔分数为5%的CpRu（MeCN）3PF6作为催化剂，在50 ℃下反应18 h时，反应产率高、选择性好.对1，6-卤代烯炔的底物拓展实验表明端炔位含有甲基时，对应目标产物具有较高的立体选择性和产率;其次，利用甲硅烷基醚取代的烯炔也可以高效合成相应的产物，表明空间位阻对反应的影响较小.然而，当炔烃末端位置含有芳香取代基时，对应目标化合物的顺反（Z/E）选择性较差，并且这些反应也需要较高的反应温度来实现底物的完全转化.值得注意的是烯炔中双键的构型对反应没有明显的影响.

1994年，CHATANI等[7]利用[RuCl2（CO）3]2为路易斯酸催化剂，实现了从1，6-烯炔到其复分解产物的转化，如图14所示.控制實验表明这个反应是通过C≡C活化机理来实现.在这个反应体系中，一定压力的一氧化碳（CO）气体不仅有利于提高反应产率，而且也能够缩短反应时间.但是这个方法的局限性在于只对C原子键连的烯炔具有良好的兼容性，制备出对应的复分解产物.此外，如果烯炔的C≡C与吸电子基团相连时，则得到2种1，3-二烯类化合物，这些实验数据表明烯炔的环化反应中存在碳碳骨架的重排路线.

2019年，LIU等[15]发现当烯炔的键连基团为对甲苯磺酰胺基（NTs）时，在类似的反应条件下可以制备一系列重要的双环[4.1.0]庚烯类化合物，最高产物产率可达92%，如图15所示.研究表明烯炔的键连基团对产物类型有决定性作用，其原因可能是杂原子能够稳定卡宾钌中间体.此外，当1，6-烯炔的键连基团为胺时，环异构化反应无法正常进行，这是因为氮（N）原子可以与金属Ru发生配位，从而影响Ru络合物的催化活性.

在众多的复分解反应中，近年来烯炔的复分解反应逐渐引起了科学家们的广泛关注.这种反应的优点在于它可以使C≡C和C=C同时参与到复分解反应中，从而一步制备出具有复杂结构的化合物.1994年，KINOSHITA等[16]发现卡宾钌络合物可以促使1，6-烯炔向对应复分解产物的转化，如图16所示.但是这种卡宾钌催化剂对官能团的兼容性较差，无法催化带有其他功能基团的1，6-烯炔底物.

近年来，YANG等[17]成功地利用第一代Grubbs催化剂通过1，6-烯炔的复分解反应实现了含有吡咯环1，3-二烯类化合物的合成，如图17所示.ZHANG等[18]利用第二代Grubbs催化剂，采用1，6-烯炔的复分解反应合成了含有二烯结构的6-8元杂环化合物.FENG等[19]利用第二代Grubbs催化剂和乙烯、二苯乙炔和二甲基乙炔二羟酸盐合成了系列取代的苯衍生物.ANNE等[20]发现在氮气环境中第二代Grubbs催化剂然对烯炔的环化复分解反应有极高的活性，对应二烯化合物的产率高达99%，如图18所示.2012年，YUAN等[21]利用烯二炔和第一代Gubbs催化剂，在温和的反应条件下一步、高效地构筑了含有双五元杂环的三烯类化合物，如图19所示.

2.2 双分子环化反应

相对于烯炔的分子内反应，针对Ru催化烯炔分子间环化反应的研究相对较少.2005年，FALLER等[22]报道了Ru催化1，6-烯炔与水的环化反应，合成了系列羟基取代的五元环化合物.研究表明反应体系的浓度对目标化合物的产率有非常重要的影响，如图20所示，当烯炔物质的量的浓度为0.030 mol·L-1时，对应双分子偶联产物的产率高达82%，此时只有4%的环异构化产物生成.然而，降低反应物的物质的量浓度（0.020 mol·L-1）可以导致催化剂的部分分解，且环异构化产物急剧上升.当反应物物质的量浓度为0.005 mol·L-1时，只有少量的交叉偶联产物生成.此外，体系中水的含量也对催化剂的分解有一定的促进作用.

SAITO等[23]在研究第三代Grubbs催化剂对烯炔的复分解反应过程中发现乙烯分子可以与1，6-烯炔发生分子间交叉偶联反应，生成相对应的二烯类化合物（产率为12%），如图21所示.机理研究表明复分解反应过程中可能存在少量的环戊烯钌中间体，乙烯分子对环戊烯钌中间体的插入反应有助于链状二烯类化合物的形成.这个反应进一步证明了乙烯分子对烯炔复分解反应的影响.然而，当采用富电子的氯（五甲基环戊二烯基）（环辛二烯）钌（Cp*Ru（cod）Cl）为催化剂时，对应交叉偶联的产物产率可高达82%.

2014年，GARCIA-RUBIN等[24]利用Cp*Ru（cod）Cl为催化剂实现了1，5-烯炔的自身[2+2+2]环加成反应，合成系列重要的并环化合物，如图22所示.重氢标记实验和控制实验表明反应过程中环戊烯钌中间体的形成对烯炔C≡C插入反应的取向有一定的影响.此外，这个反应也可以扩展到1，5-烯炔与其他类型炔烃的[2+2+2]环加成反应.

2016年，LIU等[25]报道了利用烯炔与炔烃的分子间交叉偶联反应制备系列含有环状结构的1，5-烯炔类化合物的反应，如图23所示.在这个催化体系中，1，6-烯炔既可以进行分子间的交叉偶联反应，也可以通过自身二聚反应合成相应的目标化合物.机理研究表明空间位阻对这个反应有较大的影响，当1，6-烯炔的炔丙位不含有偕二甲基时，烯炔本身容易发生自身[2+2+2]环加成反应.只有当烯丙位的氢原子全部被甲基取代时，炔烃中C≡C对环戊烯钌中间体的插入反应受阻，烯炔自身的[2+2+2]环加成则无法顺利进行，反应将朝着分子间交叉复分解反应的方向进行，制备出相应的1，5-烯炔类化合物.这个反应对不同官能团有良好的兼容性，例如吡啶、TMS和卤素等.

2017年，LIU等[26]利用Cp*Ru（cod）Cl为催化剂，成功地实现了1，6-烯炔与炔烃的分子间[2+2+2]环加成反应，如图24所示.底物拓展实验表明系列含有各种官能团的炔烃都能很好地进行[2+2+2]环加成反应，甚至包括未保护的羟基等.当采用非对称的炔烃为反应原料时，通常情况下得到的是混合物.然而，如果非对称炔烃中含有羟基或氨基，则得到具有单一构型的[2+2+2]环加成产物.这是由于中间体环戊烯钌中存在交叉配体效应，这对反应的选择性有重要的影响.

3  结  论

本文从反应机理及反应产物的多样性方面简要综述了金属Ru催化1，6-烯炔的环化反应，介绍了系列合成五/六元环状化合物的方法.这些方法不仅有官能团兼容性良好、反应条件温和，及原子经济性等优点，而且操作简单且易放大.目前这些方法已经在有机合成，尤其是天然产物合成中有重要的应用.可以预测的是随着有机合成化学的不断发展，不仅越来越多的烯炔的环化反应将会被应用到有机合成中，而且许多烯炔环化的新型反应将会被开发出来.对利用Ru催化烯炔环化反应构建具有复杂结构的环状化合物的研究在未来还会不断深入.

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（責任编辑：郁  慧，顾浩然）