氯代芳烃的偶联反应在工业化中间体合成中的应用

李宝岩 汪余 刘凯泓 刘国华 金荣华

摘  要： 近年来，氯代芳烃的偶联反应在天然产物、生物活性物质、医药、杀菌剂等中间体的合成中得到了广泛使用，这为它们的工业化生产提供了可能.简述了氯代芳烃的Suzuki偶联、Heck偶联和Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的几个应用实例.

关键词： 氯代芳烃; Suzuki偶联; Heck偶联; Sonogashira偶联; 工业化中间体

中图分类号： TQ 32.41    文献标志码： A    文章编号： 1000-5137（2020）04-0433-10

Abstract： Recently，the coupling reactions of aryl chlorides have been widely used in the syntheses of intermediates for natural products，bioactive substances，pharmaceuticals，fungicides etc.，which provides the possibility for their industrial production.This review summarizes some synthetic applications of coupling reactions with aryl chlorides，such as Suzuki coupling，Heck coupling，Sonogashira coupling reactions reported in the literatures.

Key words： aryl chloride; Suzuki coupling; Heck coupling; Sonogashira coupling; industrial intermediate

0  引  言

近年來，卤代芳烃或者烯烃与亲核性碳原子或者杂原子之间的催化偶联反应，是有机化学研究中的重要成就，并为社会带来了显著的经济效益[1-2]，如图1所示.

对于卤代芳烃，大多使用溴代和碘代化合物，很少用氯代芳烃化合物.这是因为氯代芳烃的反应活性比相应的溴代和碘代芳烃低很多 （C-Cl，C-Br，C-I键能分别是402，339，272 kJ·mol-1），在相同的条件下反应不容易进行，收率比较低.但是氯代芳烃在工业上廉价易得，因此研究氯代芳烃的偶联反应具有非常重要的现实意义.

卤代芳烃的钯（Pd）催化偶联反应具有化学反应活性较好、区域选择性较高，以及反应条件温和等优点[3-6].一些条件极为苛刻并难以实现的有机化学反应，因有过渡金属络合物的参与而变得极其容易进行，所以过渡金属催化的偶联反应在有机合成中的应用越来越受到人们的重视，并广泛应用于工业规模的合成中.其中Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应被认为是工业有机合成中最重要的反应[7-8].许多钯-膦配合物中的配体具有以下缺点：对空气和水较敏感;配体需要多步反应来合成;使用多种添加剂和有毒有害溶剂;产物和催化剂分离、回收和再利用困难;需要使用贵金属Pd作为催化剂活性组分等[9-12].因此，在Pd催化的氯代芳烃偶联反应中，开发高性能催化剂，进行可持续和环境友好的反应是目前面临的最大挑战[13].

氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应是一类经典的形成碳碳（C-C）键的反应，近年来，通过多方面的探索与研究，已经取得了一些重要进展，其中主要包括了反应的进一步优化、联串化、绿色化以及非催化等[14]，这些进展对于许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值.本文作者主要综述了氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的一些应用研究.

1  氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中的应用

1979年MIYAURA等[15]报道了在Pd催化剂条件下卤代芳烃与苯硼酸的合成反应.Suzuki偶联反应通常是指卤代芳烃与有机硼试剂进行的交叉偶联，芳烃上的取代基通常是卤素，也可以是三氟甲基磺酸基、甲基磺酸基等，有机硼试剂的优点是无毒，对空气稳定而且易得，同时兼容反应物上共存的多种官能团，因此被广泛应用，反应通式如图2所示.

由于具有反应条件温和、官能团容忍性好、产物收率高等特点，此反应已成为工业化有机合成中不可缺少的一个手段[16].下面介绍氯代芳烃的Suzuki偶联反应在工业化中间体合成中应用的几个例子.

1.1 p38促细胞分裂活性蛋白（MAP）激酶抑制剂的合成

CAI等[17-18]以5，7-二氯-1，6-二氮杂萘-2-酮1为原料，通过Suzuki偶联反应与2，4-二氟苯基硼酸2合成p38 MAP激酶抑制剂3，如图3所示.该反应以三（二亚苄基丙酮）二钯（0）-氯仿复合物（Pd2-（dba）3-CHCl3）和三甲氧基苯基磷（（2-MeO-Ph）3P）作为催化剂（其中，dba表示二亚苄基丙酮，Me代表甲基，Ph代表苯基），二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，K3PO4作为碱，偶联反应产物p38 MAP激酶抑制剂3的收率可达92%.

1.2 抗菌霉素菲咯啉酮7中间体6的合成

菲咯啉酮7具有非常好的广谱抗真菌活性，但没有抗菌活性.ZHOU等[19]报道了菲咯啉酮7及其中间体6的合成，如图4所示，用3-氯-2-硝基苯甲酸甲酯4与2，4-二甲氧基-6-羟甲基苯基硼酸5进行Suzuki偶联反应合成中间体6，该反应用醋酸钯（Pd（OAc）2）和2-双环己基膦-2'，6'-二甲氧基联苯（SPhos）作为催化剂，K3PO4作为碱，甲苯（PhMe）作为溶剂，回流，得产物6，收率为83%.中间体6再经3步反应可合成抗菌霉素菲咯啉酮7.

1.3 神经递质GABAAα2/310的合成

神经递质GABAAα2/310是GABA家族中的一类化合物，它具有镇静神经、抗焦虑作用.JENSEN等[20]报道了GABAAα2/310的合成，如图5所示，以2-[3-（3-氯-4-氟-苯基）-咪唑[1，2-a]嘧啶-7-基]-丙-2-醇8为原料，通过与3-吡啶硼酸9进行Suzuki偶联反应来合成神经递质GABAAα2/310.该反应用双（二亚芐基丙酮）钯（Pd（dba）2）和三叔丁基膦（t-Bu3P）作为催化剂，K3PO4作为碱，1，4-二氧环己烷（dioxane）/H2O作为溶剂，80 ℃反应16 h，生成产物GABAAα2/310，收率为96%.

1.4 NK1受体拮抗剂药效团中间体2-苯基-3-氨基吡啶14的合成

2-苯基-3-氨基吡啶14是合成3-氨基-2-苯基哌啶类NK1受体拮抗剂药效团的关键中间体，CARON等[21]报道了2-苯基-3-氨基吡啶14的合成方法，如图6所示，以2-氯-3-氨基吡啶化合物11为原料，首先用苯甲醛进行氨基保护生成烯胺化合物，再通过与苯硼酸12进行Suzuki偶联反应生成中间体13，该Suzuki偶联反应用双三苯基磷二氯化钯（Pd（PPh3）2Cl2）作为催化剂，Na2CO3作为碱（aq表示水溶液），PhMe作为溶剂，85 ℃反应6.5 h，生成化合物13，收率为90%，化合物13经水解生成2-苯基-3-氨基吡啶14.

2  氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的应用

Heck偶联反应是指卤代芳烃、苯甲酰氯或芳基重氮盐等与乙烯基化合物的C-C偶联反应，是合成C-C键的有效方法之一，反应通式如图7所示.自MIZOROKI等[22]和HECK等[23-24]各自独立地发现了Heck偶联反应以来，此反应逐渐引起了人们的关注，并在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成中有着广泛的应用.近年来人们利用Heck偶联反应合成了很多复杂化合物[25-26]，也有不少学者通过这种方法合成高分子化合物[27-28]，使它得到了更加广泛的应用.

Pd催化的Heck偶联反应是氯代芳烃偶联反应中形成C-C键的一种重要的方法[29].在过去的40年中已经逐渐发展成为工业领域内一种应用广泛的有机合成方法，与其他的偶联反应相比，Heck偶联反应具有较强的区域选择性和立体专一性[30-32]，下面主要介绍几个氯代芳烃的Heck偶联反应在工业化中间体合成中的例子.

2.1 天然产物白藜芦醇中间体18的合成

白藜芦醇19是一种植物抗毒素，可在葡萄叶及葡萄皮中合成，是葡萄酒和葡萄汁中的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用.ANDRUS等[33]报道了白藜芦醇中间体18的合成，以3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯15为原料，与4-乙酰氧基苯乙烯16进行Heck偶联反应，合成白藜芦醇中间体18，如图8所示.Heck偶联反应用Pd（OAc）2作为催化剂，以化合物17作为卡宾试剂，N-乙基吗啉（NEM）和1，4-二甲苯为溶剂，120 ℃反应3.5 h，生成白藜芦醇中间体18，收率为73%.白藜芦醇中间体18再经NaOH/THF水解得到天然产物白藜芦醇19，收率为88%.

2.2 前列腺素Beraprost中间体23的合成

前列腺素Beraprost是一类口服活性抗血栓和临床抗血小板的前列腺素药，它既是一种有效的血管扩张剂，又是一种血小板凝聚抑制剂.中间体23是合成Beraprost的关键中间体，HIGUCHI等[34]报道了前列腺素Beraprost关键中间体23的合成.首先用苄氯衍生物20和烯丙酸甲酯21的Heck偶联反应，合成Beraprost重要中间体22，如图9所示.反应用Pd（OAc）2作为催化剂，（n-C12H25）3N作为碱，反应5 h后，以94%的收率生成Beraprost中间体22，再在甲醇中用5%（质量分数）Pd/C催化剂进行催化氢化还原反应生成Beraprost关键中间体23，收率为96%.

2.3 血小板衍生生长因子受体（PDGFR）激酶中间体26的合成

PDGFR为血小板衍生生长因子蛋白质家族的受体，位于细胞膜表面，属于酪胺酸激酶受体的一种，它在调控细胞增殖、分化、生长、发育上扮演着相当重要的角色.如果调控不正常，可能会引发癌症等多种疾病.HICKEN等[35]报道了PDGFR激酶关键中间体26和各种PDGFR激酶的合成，测试了它们的生理活性和毒性.首先用咪唑吡啶衍生物24为原料，通过与2-氯-8-苄氧基喹啉25进行Heck偶联反应，合成关键中间体26，再经过多步反应合成PDGFR激酶之一的产物27，如图10所示.中间体26的合成采用Pd（PPh3）4和Pd（OAc）2作为催化剂，K2CO3作为碱，1，4-二氧环己烷/H2O作为溶剂，再在Pd（OH）2/C，MeOH，HCO2NH4回流条件下获得PDGFR激酶关键中间体26，2步的总收率为83%.

3  氯代芳烃的Sonogashira偶联反应在工业化中间体合成中的应用

1975年，SONOGASHIRA等[36]报道了对称性取代炔的制备方法.反应在温和条件下和乙炔气体中进行，用催化量的Pd （PPh3）Cl2和CuI使乙炔和芳基碘或乙烯溴反应.同年，CASSAR[37]和DIECK等[38]两个研究组各自独立地展开了相似的Pd催化反應，但如果不用辅助催化剂，反应条件要求较高，难以达到目标.用Pd-Cu催化使末端炔烃与芳基卤代物及乙烯基卤代物作用得到烯烃或炔烃的方法称为Sonogashira交叉偶联反应，反应通式如图11所示.

Sonogashira偶联反应经过40多年的发展，已经逐渐为人们所熟悉，而且也成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira偶联反应在取代炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，已经在许多天然化合物、农药、医药、新兴材料等的合成中起着重要的作用[39].下面介绍的几个例子都是以氯代芳烃为反应原料通过Sonogashira偶联反应合成可能有工业化前景的中间体及其产物.

3.1 TRPV1受体拮抗剂中间体31的合成

TRPV1受体拮抗剂是一类配体门控非选择性阳离子信道，这一信道存在于中枢神经系统及末梢神经系统上，并且对痛觉进行传递和调节，以及集成各种疼痛信息.YU等[40]报道了TRPV1受體拮抗剂32中间体31的合成，如图12所示，首先用2-氯-4-三氟甲基苯腈28为原料，通过与3，3-二甲基-1-丁炔29进行Sonogashira偶联反应合成关键中间体31，反应采用Pd2（dba）3作为催化剂，碘化亚铜（CuI）为助催化剂，把2-二环己膦基-2'-（N，N-二甲胺）-联苯（C26H36NP）30溶解于三乙胺（Et3N）中，65 ℃反应，中间体31收率大于95%，再经过多步反应合成TRPV1受体拮抗剂32.

3.2 天然生物碱Mappicine中间体35的合成

天然生物碱Mappicine36是喜树碱家族中的一个，具有优良的抗癌活性，尤其对消化道肿瘤、白血病、膀胱癌等活性更强，从而引起了人们的广泛关注.TOYOTA等[41]采用2-氯-3-羟甲基喹啉33为原料，通过与三甲基硅基乙炔34进行Sonogashira偶联反应来合成重要的中间体35，如图13所示.该反应采用Pd（PPh3）2Cl2作为催化剂，CuI为助催化剂，Et3N作为碱，DMF作为溶剂，室温反应1 h，获得了中间体化合物35，收率达98%，化合物35再经过几步反应就可获得天然生物碱Mappicine36.

3.3 肌纤维蛋白类似物中间体39的合成

肌纤维蛋白类似物40是一类具有抗有丝分裂的，抑制细胞生长的活性物质.HOCEK等[42]采用2，6-二氯-9-异丙基嘌呤37为原料，通过与（4-甲氧基苯基）乙炔38进行Sonogashira偶联反应来合成中间体39.该反应采用Pd（PPh3）4作为催化剂，CuI为助催化剂，Et3N作为碱，DMF作为溶剂，所得化合物39的收率为39%，再经过Pd/C催化加氢就可以获得肌纤维蛋白类似物40，如图14所示.

3.4 高不饱和吡喃酮衍生物中间体42的合成

高不饱和吡喃酮衍生物43是担子菌类的代谢物，它具有很好的抗菌、抗真菌、抗肿瘤活性.BIAGETTI等[43]采用6-氯-2（2H）-吡喃酮41为原料，通过与三甲基硅基乙炔34进行Sonogashira偶联反应来合成重要的中间体42，如图15所示.该反应采用Pd（PPh3）4作为催化剂，CuI为助催化剂，Et3N作为碱，苯作为溶剂，室温反应，获得了中间体42，收率达85%，中间体42再经过多步反应就可获得高不饱和吡喃酮衍生物43[44].

3.5 荧光探针化合物46的合成

荧光探针化合物46是具有共轭供体—受体—供体的二氮杂萘的荧光探针分子，具有对Hg2+优良的检测性能，化合物46与Hg2+作用会发生荧光颜色变化，可以用来检测单糖化合物.HUANG等[45]用炔基苯胺化合物44与2，7-二氯-1，8-二氮杂萘化合物45进行Sonogashira偶联反应来合成荧光探针化合物46，如图16所示.该反应采用Pd（PPh3）2Cl2作为催化剂，CuI为助催化剂，Et3N作为碱，DMF作为溶剂，80 ℃反应18 h，得到荧光探针化合物46，收率达77%.

4  展  望

氯代芳烃的Suzuki，Heck，Sonogashira偶联反应在工业合成中已有广泛的应用.虽然这些偶联具有反应条件温和、选择性良好、环境友好等优点，但是氯代芳烃的反应活性差，它的偶联反应的研究还有很长道路要走.将来希望能够：1） 制备出负载型的Pd非均相催化剂，使催化剂在偶联反应中能重复使用，延长催化剂的寿命;2） 开发出更多高效的催化剂和廉价的金属催化剂，降低催化剂的成本;3） 利用这些偶联反应合成更多有用的天然有机化合物和药物等，为创造更高的社会经济效益和人类的健康作出更多贡献.

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（責任编辑：郁  慧，包震宇）