银杏达莫注射液在三种大输液中的稳定性考察Δ

刘秀珍，刘建军，徐 文

(1.合肥市第二人民医院药剂科，安徽 合肥 230000; 2.中国科学技术大学附属第一医院神经内科， 安徽 合肥 230000)

银杏达莫注射液是中药提取物与双嘧达莫的复方制剂，所含成分比较复杂[1]。其在调配过程中且易受溶剂性质、存放时间等影响而导致成品输液不溶性微粒增加、渗透压超标、pH改变、颜色改变以及浑浊甚至沉淀，造成患者局部血管堵塞，供血不足，产生静脉炎、水肿、肉牙肿、过敏及热源样反应等安全隐患[2-3]。鉴于此，本研究对银杏达莫注射液调配后成品输液8 h内的外观性状、pH、微粒及渗透压等物理常数[4-6]进行考察，观察银杏达莫的稳定情况，通过对比分析，找出最适合的稀释溶剂和最佳使用时限[7]，为其临床安全应用提供参考。

1 材料

1.1 仪器

GWF-5JS微粒分析仪(天河医疗仪器公司);PHS-3C型电子pH计(仪电科学仪器公司);SMC30C渗透压摩尔浓度测定仪(天津斯格瑞公司)。

1.2 药品与试剂

银杏达莫注射液(贵州益佰制药股份有限公司，批准文号：国药准字H52020032);0.9%氯化钠注射液(安徽丰原药业有限公司，批准文号：国药准字H34021876);5%葡萄糖注射液(安徽丰原药业有限公司，批准文号：国药准字H34021877);10%葡萄糖注射液(安徽丰原药业有限公司，批准文号：国药准字H34023167)。

2 方法

2.1 成品输液调配

依据药品说明书和临床常用剂量，1次5支(25 ml)分别加入到0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液500 ml中，调配后的成品输液放置0、2、4及8 h，考察其物理性质。

2.2 性状考察

观察不同时间点各成品输液的外观形态、颜色及澄明度变化。外观形态采用目视法；颜色按照《中华人民共和国药典：四部》(2015年版)溶液颜色检查法，将药物颜色与规定的标准比色液相比较；澄清度按照《中华人民共和国药典：四部》(2015年版)附录IX B澄清度检查法[8]，与浊度标准液进行对比。

2.3 pH考察

轻轻翻转成品输液，在不同时间点取少量液体于小烧杯中，按照pH计的操作说明进行校准和测定，待读数稳定后记录数值。

2.4 渗透压考察

按照渗透压测定仪操作步骤，首先取适量新沸放冷的水调节仪器零点，然后选择不同渗透压摩尔浓度的两种标准溶液(供试品溶液的渗透压摩尔浓度应介于两者之间)校正仪器，在不同时间点取一定体积成品输液为供试品进样，读取每种药品成品输液的渗透压摩尔浓度或冰点下降值。

2.5 不溶微粒考察

按照《中华人民共和国药典：四部》(2015年版)光阻法进行测定[8]，在不同时间点取一定体积成品输液为供试品，置于微粒仪取样器上，开启搅拌使溶液混匀(避免气泡产生)，依法测定4次，每次取样≥5 ml，记录数据，每个供试品第1次数据不计，取后续结果的平均值计算。

2.6 各理化性质对照标准

依据《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国药典·临床用药须知》，成品输液外观、pH、渗透压及微粒正常标准见表1。

表1 静脉用药调配后成品输液理化性质考察标准Tab 1 Inspection standard for physical and chemical properties of finished infusion after intravenous drug dispensing

3 结果

3.1 三种大输液外观、pH、渗透压及微粒数检测结果

对三种大输液的外观、pH、渗透压及微粒数进行检测，除10%葡萄糖注射液渗透压>310 mOsmol/kg外，其余各项指标均符合标准，见表2。

表2 三种大输液外观、pH、渗透压及微粒值检测结果Tab 2 Test values of appearance, pH, osmotic pressure and particles of three kinds of infusion

3.2 25 ml银杏达莫注射液经5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液情况

银杏达莫注射液经5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液在不同时间点的外观形状均为淡黄色澄明液体，不随时间延长而改变；微粒数在刚调配结束时较高，2 h后降到最低，推测药品调配后在输液中有溶解稀释过程，而随着时间延长，微粒明显增多，推测由于中药注射剂不稳定性导致微粒增多[9]；渗透压随着时间延长逐渐降低，各时间点均超过人体正常渗透压；pH在2 h降低，推测是药品稀释导致pH降低，各检测结果见表3。

表3 25 ml银杏达莫注射液经5%葡萄糖注射液稀释后的成品输液情况Tab 3 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 5% glucose injection

3.3 25 ml银杏达莫注射液经10%葡萄糖注射液稀释后的成品输液情况

银杏达莫注射液经10%葡萄糖注射液稀释后的成品输液在不同时间点的外观形状均为淡黄色澄明液体，不随时间延长而改变；微粒数在刚调配结束时较高，2 h后降到最低，推测药品调配后在输液中有溶解稀释过程，随着时间延长，微粒基本不变；渗透压方面，由于10%葡萄糖注射液的渗透压较高，药品溶解稀释后更高，各时间点均大大超过人体正常渗透压；pH在2 h降低，推测是药品稀释导致pH降低，各检测结果见表4。

表4 25 ml银杏达莫注射液经10%葡萄糖注射液稀释后的成品输液情况Tab 4 Test results of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 10% glucose injection

3.4 25 ml银杏达莫注射液经0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液情况

银杏达莫注射液经0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液在不同时间点的外观形状均为淡黄色澄明液体，不随时间延长而改变；微粒数在刚调配结束时较高，2 h后降到最低，推测药品调配后在输液中有溶解稀释过程，随着时间延长，微粒逐渐减少，推测该药在氯化钠注射液中较稳定；渗透压随着时间延长逐渐降低，各时间点均超过人体正常渗透压；pH在2 h降低，推测是药品稀释导致pH降低，各检测结果见表5。

表5 25 ml银杏达莫注射液在0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液情况Tab 5 Test results of infusion of 25 ml ginkgo leaf extract and dipyridamole injection diluted with 0.9% sodium chloride injection

3.5 微粒变化情况

银杏达莫注射液在三种大输液中2 h内微粒变化趋势基本相同；药品稀释2 h内，微粒数快速降低，基本达到《中华人民共和国药典》标准，2 h后除经0.9%氯化钠注射液稀释后的成品输液微粒数持续降低，另外两种输液快速升高，不符合《中华人民共和国药典》标准，见图1。

3.6 渗透压变化情况

银杏达莫注射液在三种大输液中渗透压变化趋势基本相同，药品稀释后2 h内渗透压逐渐降低，推测该时间段药品处于溶解过程中，2 h后数值基本不变，药品溶解完全；但由于该药是中药提取物，所含成分比较复杂，稀释后三种成品输液各时间点渗透压均超过《中华人民共和国药典》标准，特别是在10%葡萄糖注射液中，达到700 mOsmol/kg，远远超过320 mOsmol/kg标准值，见图2。

A.≥10 μm微粒； B.≥25 μm微粒A.particles with diameter ≥10 μm； B.particles with diameter ≥25 μm图1 银杏达莫注射液在3种大输液中微粒变化趋势Fig 1 Change trend of particles of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

图2 银杏达莫注射液在三种大输液中渗透压变化趋势Fig 2 Change trend of osmotic pressure of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

3.7 pH变化情况

银杏达莫注射液在三种大输液中pH变化趋势基本相同，药品稀释后2 h内pH逐渐降低，推测该时间段药品处在溶解过程，2 h后数值基本不变，药品溶解完全；各时间点pH符合要求，见图3。

图3 银杏达莫注射液在三种大输液中pH变化趋势Fig 3 Change trend of pH of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection in three kinds of infusion

4 讨论

银杏达莫注射液为银杏总黄酮和双嘧达莫组成的复方制剂，银杏总黄酮含有槲皮素(Q)、山柰酚(K)及异鼠李素(I)3种有效成分[10](结构式见图4)，属于黄酮醇类，分子中含有多个酚羟基，显酸性，易溶于碱性水溶液[11]。而实验和文献结果表明，三种大输液中，0.9%氯化钠注射液属偏碱性输液，5%/10%葡萄糖注射液属偏酸性输液[12]。因此，银杏达莫注射液在0.9%氯化钠注射液中稀释后微粒持续减少，并在2 h后达到《中华人民共和国药典》标准，并保持稳定；而在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒较多，在2 h后突然增多，给临床使用带来安全隐患[13]。对于输液微粒数，《中华人民共和国药典》附录有严格标准[8]。微粒过多,会直接阻塞血管引起局部组织缺血和水肿；滞留在肺部由巨噬细胞包围和增殖形成肉芽肿；红细胞聚在微粒上形成血栓或引起静脉炎；微粒碰撞血小板，使血小板减少，甚至造成出血；某些微粒刺激组织而产生炎症性肿块，引起热源反应和过敏反应等[14]。因此，考虑溶解性和微粒数等安全因素，推荐使用0.9%氯化钠注射液作为银杏达莫注射液的稀释溶剂。

图4 银杏总黄酮所含有效成分结构Fig 4 The structure of active components in total flavonoids of Yinxing

三种大输液的渗透压在预实验中都进行了测定(见表2)，10%葡萄糖注射液由于含糖量较高，其渗透压已超过人体血液正常渗透压值，为557 mOsmol/kg，另外两种输液都在正常范围内。银杏达莫注射液含有多种成分，渗透压较大，稀释到大输液后增加了成品输液的渗透压，用10%葡萄糖注射液稀释的成品输液渗透压达到731 mOsmol/kg，远远超过人体血浆渗透压正常范围[15](285～310 mOsmol/kg)，而高渗溶液(>340 mOsmol/kg)会使细胞内水分子外流，血管内膜脱水、暴露于刺激性溶液而受损，引起静脉炎、静脉痉挛及血栓形成[16]。研究结果证明，渗透压>600 mOsmol/kg的药物可在24 h内造成化学性静脉炎[17]。美国静脉输液护理学会《静脉输液实践标准指南》(2011年版)建议：渗透压>600 mOsmol/kg，应选用中心静脉置管给药。因此，考虑成品输液的渗透压方面，不推荐10%葡萄糖注射液作为银杏达莫注射液的稀释溶剂[18]。

静脉用药调配后的成品输液通常在一定贮藏条件下固定时间内保持理化性质稳定，超过此时间可能出现成品输液性状改变、pH改变、不溶性微粒大量增加和渗透压改变等现象[19-20]。在用药时限方面，银杏达莫注射液刚稀释到大输液时，各项检测指标均较高，提示药品有溶解稀释过程，2 h内各项指标均降低，到达最低值，提示溶解稀释过程结束；2 h后，在5%/10%葡萄糖注射液中，微粒数急剧增加，提示药品在大输液中出现不稳定情况。因此，建议临床使用过程中，药品调配后2 h内使用完毕，以减少不良事件的发生。

5 结论

本研究考察了银杏达莫注射液稀释于三种大输液后成品输液8 h内的理化性质，由检测结果分析得出，该药在三种大输液中外观形状均为淡黄色澄明液体，8 h内无变化；微粒方面，该药在0.9%氯化钠注射液中微粒最小并持续稳定，在5%/10%葡萄糖注射液中微粒较大并不稳定；渗透压方面，该药在10%葡萄糖注射液中渗透压最大，在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中稀释后的成品输液渗透压更接近人体渗透压；该药调配后2 h理化性质稳定，2 h后理化性质急剧改变。

综上所述，临床应用银杏达莫注射液时，为减少不良事件的发生，建议选择0.9%氯化钠注射液作为稀释溶剂，如果患者有电解质方面摄入要求，建议改用5%葡萄糖注射液作为稀释溶剂；而10%葡萄糖注射液不推荐作为溶剂使用。用药时限方面，建议药品调配后2 h内使用完毕。