重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的效果

高尔云 崔方博 李敏

[摘要] 目的 探討重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。方法 选择2015年12月～2019年6月安徽省马鞍山市人民医院收治的80例晚期NSCLC患者，按照随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组各40例。对照组给予多西紫杉醇、卡铂治疗，治疗组给予重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗，21 d为1个化疗周期，两组均连续给予治疗3个化疗周期。评价并比较两组治疗后的临床效果。比较两组治疗前后美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分及血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）水平和外周血CD3+、CD4+、CD8+水平。比较两组治疗过程中毒副反应的发生情况。 结果 治疗组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组ECOG评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后，两组血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后，对照组CD3+、CD4+水平低于治疗前，CD8+水平高于治疗前;治疗组CD3+、CD4+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前;治疗组CD3+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗过程中，治疗组的毒副反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC的临床效果显著，能够改善患者体力状况和生存质量，下调血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高机体免疫功能。

[关键词] 晚期非小细胞肺癌;重组人白细胞介素-11;多西紫杉醇;卡铂;疗效

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（b）-0118-05

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods A total of 80 patients with advanced NSCLC admitted to Maanshan People′s Hospital， Anhui Province from December 2015 to June 2019 were selected and divided into the control group and the treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group were treated with Docetaxel and Carboplatin， while the treatment group were treated with Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin for 21 days as one chemotherapy cycle， and both groups were treated for 3 consecutive chemotherapy cycles. The clinical effect of two groups after treatment was evaluated and compared. Eastern cooperative oncology group （ECOG） scores， cytokeratin-19-fragment （CYFRA21-1）， insulin-like growth factors-1 （IGF-1）， squamous cell carcinoma antigen （SCC-Ag） and peripheral blood CD3+， CD4+， and CD8+ levels were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of toxic side effects during treatment was compared between the two groups. Results The total remission rate in the treatment group was significantly higher than that in the control group， with statistically significant difference （P < 0.05）. After treatment， ECOG scores of both groups were lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels in the two groups were all lower than those before treatment， and the treatment group was lower than the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. After treatment， the levels of CD3+ and CD4+ in the control group were lower than those before treatment， and the levels of CD8+ were higher than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those before treatment， and the levels of CD8+ were lower than those before treatment. The levels of CD3+ and CD4+ in the treatment group were higher than those in the control group， and the levels of CD8+ were lower than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. During the treatment， the incidence of toxic side effects in the treatment group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Recombinant Human Interleukin-11 combined with Docetaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced NSCLC， which can improve the physical strength and quality of life of patients， down-regulate the serum CYFRA21-1， IGF-1 and SCC-Ag levels， and improve the immune function of the body.

[Key words] Advanced non-small cell lung cancer; Recombinant Human Interleukin-11; Docetaxel; Carboplatin; Effect

肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其死亡率占恶性肿瘤死亡率的25%～30%，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%以上[1]。NSCLC的起病隐匿，有2/3以上的患者到医院就诊时已有远处转移或属于局部晚期，丧失了根治性手术治疗的机会[2]。目前，临床治疗晚期NSCLC的主要方案为以铂类为基础的化疗，能够改善大多数患者的生存质量，然而化疗的毒副作用较大，影响患者机体的免疫功能，导致患者无法耐受化疗的疗程，影响治疗效果[3]。重组人白细胞介素-11是一种用基因工程技术制备而成的促血小板生长因子，能够刺激巨核祖细胞和造血干细胞的增殖，促进巨核细胞成熟分化，刺激血小板的生成，多用于实体瘤、非髓系白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗[4]。本研究探讨重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC的临床效果，结果如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年12月～2019年6月安徽省马鞍山市人民医院（以下简称“我院”）收治的80例晚期NSCLC患者。纳入标准：①通过影像学检查与病理组织检测确诊为NSCLC;②诊断标准符合《临床诊疗指南肿瘤分册》[5]中相关规定;③病理分期为Ⅳa、Ⅳb期;④预计生存时间>3个月。排除标准：①入组前3个月接受过放化疗治疗者;②伴有其他恶性肿瘤者;③伴有心、肝、肾、脑等功能障碍者;④临床资料不完善者;⑤精神障碍者。按照随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组各40例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审批，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予常规化疗，化疗方案为：治疗第1天，多西紫杉醇（购自江苏恒瑞制药有限公司，规格：35 mg/支，批号：151013），静脉滴注1 h，剂量为75 mg/m2;治疗第2天，卡铂（购自昆明贵研药业有限公司，规格：25 mg/支，批号：150504），静脉滴注，剂量为曲线下面积（AUC）=5;21 d为1个化疗周期。治疗组在对照组治疗的基础上联合给予重组人白细胞介素-11（购自北京双鹭药业有限公司，规格：1.5 mg/支，批号：150824），皮下注射，1.5 mg加至1 mL生理盐水中，1次/d。两组连续治疗3个周期。

1.3 临床疗效

分级标准为：①完全緩解（CR），临床症状完全缓解，病灶完全消失，且持续时间>1个月;②部分缓解（PR），临床症状有所缓解，病灶最大直径及其最大垂直径（两经）的乘积减少一半以上，且持续时间>1个月;③疾病稳定（SD），临床症状改善不明显，病灶最大直径及其最大垂直径（两经）的乘积减少一半以下，但是>1/4;④疾病进展（PD），临床症状加重，病灶最大直径及其最大垂直径（两经）的乘积增大>1/4[6]。总缓解率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分  ECOG评分标准为[7]：0分，正常;1～2分，生活自理，可以化疗;3～4分，生活不能自理，不可以化疗;5分，死亡。评分越高表示体力状况越差，活动能力越差。

1.4.2 检测指标  采集两组治疗前后清晨空腹状态下的静脉血10 mL，其中5 mL静脉血用离心机以3000 r/min，离心半径15 cm，离心10 min分离血清，检测并比较两组治疗前后血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）水平;另外5 mL用于检测并比较两组治疗前后外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

采用购自上海康朗生物科技有限公司的双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测试剂盒检测血清CYFRA21-1、CA125及SCC-Ag水平（生产批号：2015 1021、20151109）;采用贝克曼公司的CytoFLEX型流式细胞仪检测外周血CD3+、CD4+及CD8+水平。

1.5 安全性评价

比较两组治疗过程中毒副反应的发生情况，包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损伤、白细胞下降等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

治疗组总缓解率明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组治疗前后ECOG评分比较

两组治疗前ECOG评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组ECOG评分均低于治疗前，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表3。

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物水平比较

两组治疗前血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，两组血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表4。

2.4 两组治疗前后免疫功能指标比较

两组治疗前CD3+、CD4+及CD8+水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后，对照组CD3+、CD4+水平低于治疗前，CD8+水平高于治疗前;治疗组CD3+、CD4+水平高于治疗前，CD8+水平低于治疗前;治疗组CD3+、CD4+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表5。

2.5 两组毒副反应发生情况比较

治疗过程中，治疗组毒副反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表6。

3 讨论

流行病学调查显示，NSCLC近年来在我国的发病率越来越高，且有年轻化的趋势，对人们的身体健康造成极大的威胁[8]。WHO数据显示，2025年我国将成为第一肺癌大国[9]。研究显示，NSCLC的发生发展与遗传、二手烟、环境等多种因素有关，临床表现出食欲体重下降、疲乏、呼吸困难、吐血咳嗽等不适症状[10]。目前，晚期NSCLC的主要治疗方案为以化疗为主的综合疗法，尤其是以铂类为主的2种或3种药物联合化疗[11]。卡铂属于第二代铂类抗癌药物，相比于顺铂，有较轻的胃肠道反应、肾脏毒性和神经毒性，与肿瘤细胞DNA相结合形成交叉键来抑制肿瘤细胞DNA的复制，单独应用治疗晚期NSCLC的有效率较低，在临床多数与其他药物联合应用来提高疗效[12-13]。多西紫杉醇属于第三代细胞毒药物，为半合成紫杉类药物，能够促进小管聚合形成稳定的微管、抑制小管解聚，从而减少游离小管的数量，发挥抑制肿瘤细胞分裂增殖的作用，使得肿瘤细胞在有丝分裂期停止而死亡[14-15]。多西紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC有一定的效果，能够有效改善临床症状，然而也会引起血小板减少等多种并发症，影响治疗效果[16]。重组人白细胞介素-11是一个由FDA批准的唯一的具有升血小板作用的细胞因子，能够减轻多种恶性肿瘤化疗后的毒副作用[17]。本研究探讨重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC的临床效果，以期为临床治疗晚期NSCLC提供新的指导思路。

本研究结果显示，治疗组总缓解率明显高于对照组。治疗组治疗后的ECOG评分明显低于对照组。提示重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC的临床效果显著，能够改善患者体力状况和生存质量。重组人白细胞介素-11是将含人白细胞介素-11融合蛋白基因的重组质粒转化到大肠埃希菌，从而高效表达融合蛋白，经一系列生物工程技术制备而成的冻干制剂，在临床上多用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗。在多西紫杉醇联合卡铂化疗的同时联合给予重组人白细胞介素-11治疗能够明显减轻化疗引起的不良反应，从而提高患者的治疗依从性和对化疗的耐受性，有助于患者治疗方案的顺利实施，提高治疗效果，改善患者的生存质量和身体状况[18]。本研究结果显示，治疗组治疗后血清CYFRA21-1、IGF-1及SCC-Ag水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示重组人白细胞介素-11聯合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC，能够下调血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平。CYFRA21-1是一种细胞角蛋白19的可溶性片段，在肺炎、肺结核、肺支气管炎、肺癌等多种疾病中的血清水平明显上升，其血清水平与恶性肿瘤的发生发展有密切联系[19]。IGF-1是一种临床常见的多功能细胞增殖调控因子，通过肿瘤的自分泌和旁分泌产生，其血清水平可用于判断肺癌的发生发展及预后[20-21]。SCC-Ag是一种经典的肿瘤标志物，最早用于鳞癌的诊断，在肝癌、肺癌等多种癌症中也高表达[22]。由本研究结果推测，重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC可能通过下调血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平来发挥疗效，然而其深入的作用机制尚未做进一步的研究，后续将开展研究。本研究结果显示，治疗组治疗后CD3+、CD4+水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组。提示重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC，能够提高患者机体的免疫功能。研究显示，恶性肿瘤的发生发展与免疫功能紊乱有密切联系，监测T细胞亚群水平能够评价肿瘤的发生发展及预后[23-25]。多西紫杉醇联合卡铂化疗的同时联合给予重组人白细胞介素-11治疗能够提高患者的血小板水平，改善机体的体能，从而有助于免疫功能的恢复[26]。另外本研究结果显示，治疗组在治疗期间的毒副反应发生率明显低于对照组。提示在化疗的基础上应用重组人白细胞介素-11能够减轻化疗所引起的毒副反应，有助于患者治疗依从性的提高。

综上所述，重组人白细胞介素-11联合多西紫杉醇、卡铂治疗晚期NSCLC的临床效果显著，能够改善患者体力状况和生存质量，下调血清CYFRA21-1、IGF-1、SCC-Ag水平，提高机体免疫功能。

[参考文献]

[1]  何燕，岳丽梅，夏劲节，等.2016-2018年成都市恶性肿瘤发病率分析[J].预防医学情报杂志，2019，35（11）：1268-1274.

[2]  李华伟，黄学武.青年肺癌与老年肺癌的研究现状[J].医学信息，2019，32（19）：54-57.

[3]  李亚莉，周恒根，倪敬忠，等.消癌平注射液联合TC方案治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J].现代中西医结合杂志，2015，24（3）：316-318.

[4]  孙玮，姚艳粉，李丕宝.奥沙利铂联合胸腔内灌注重组人白细胞介素-2治疗肺癌恶性胸水的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复，2019，26（6）：664-666.

[5]  中华医学会.临床诊疗指南肿瘤分册[M].北京：人民卫生出版社，2005.

[6]  支修益，石远凯，于金明.中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）[J].中华肿瘤杂志，2015，37（1）：67-78.

[7]  付娟，陈振东，魏芬芬，等.吉非替尼治疗不同ECOG体能状况评分的非小细胞肺癌的临床研究[J].肿瘤，2013， 33（4）：339-344.

[8]  徐心瑶，花宝金.老年非小细胞肺癌的现代医学研究进展[J].现代肿瘤医学，2017，25（23）：3900-3905.

[9]  马丹丹，刘坤，齐晓伟.2018年全球癌症统计：乳腺癌发病和死亡人数统计[J].中华乳腺病杂志：电子版，2018， 12（6）：375.

[10]  王华辉.晚期非小细胞肺癌患者预后的危险因素分析[J].临床合理用藥杂志，2018，11（30）：130-132.

[11]  钟锐，邬麟，王伟，等.含铂化疗及其联合治疗在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展[J].肿瘤药学，2019，9（6）：839-844.

[12]  林建芳，黄传钱，倪晓晓，等.卡铂对比顺铂联合第三代化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析更新[J].肿瘤预防与治疗，2019，32（10）：880-888.

[13]  张明晖.培美曲塞联合卡铂治疗66例非小细胞肺癌的效果观察[J].实用癌症杂志，2015，30（11）：1649-1651， 1662.

[14]  孔德琦，刘苓霜，姜怡，等.中医药干预Ⅲa期非小细胞肺癌根治术后无病生存期及预后相关因素分析[J].国际中医中药杂志，2019，41（3）：8-13.

[15]  花小梅，彭辉，王江涛，等.多西紫杉醇在晚期非小细胞肺癌化疗中的应用效果[J].中国当代医药，2019，26（23）：53-55.

[16]  王斌，刘先领，王志东，等.卡铂联合多西紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效观察[J].中外医学研究，2015（3）：26-27.

[17]  彭娜，康马飞，何少忠，等.重组人白细胞介素11对非小细胞肺癌患者转移和生存的影响[J].中国现代医生，2017，55（11）：50-52.

[18]  雷廷.白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期恶性肿瘤的效果分析[J].国际医药卫生导报，2016，22（8）：1127-1129.

[19]  李素彦，王飞.血清CEA、CYFRA21-1、NSE、SCCA、PROGRP联合检测诊断肺癌的临床意义[J].现代医药卫生，2019，35（22）：3455-3457，3461.

[20]  张栓宝，姚俊涛.吉西他滨与顺铂联合化疗对晚期非小细胞肺癌患者CYFRA21-1、IGF-1及VEGF的影响[J].川北医学院学报，2017，32（2）：160-162，196.

[21]  刘涓，孙威.IL-6和IGF-1在非小细胞肺癌组织的表达与临床意义[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2015， 24（5）：399-403.

[22]  苏航就.SCC-Ag CEA CYFRA21-1 D-二聚体联合检测对非小细胞肺癌的早期诊断价值[J].基层医学论坛，2019，23（29）：4223-4224.

[23]  于淼.肺癌患者焦虑程度与术后营养状况及免疫功能的关系研究[J].中国医学创新，2019，16（36）：128-131.

[24]  陈秀艳，华燕艳，李杰，等.紫杉醇联合顺铂化疗和低分子肝素钠治疗老年非小细胞肺癌患者的效果[J].中国医药，2018，13（11）：1651-1654.

[25]  常旭，赵微，张成桂，等.T细胞亚群在肿瘤微环境中的作用[J].国际免疫学杂志，2016，39（1）：53-56.

[26]  卢央芳，陆意，仇建波，等.紫杉醇、卡铂联合重组人白细胞介素-11治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性分析[J].中国医师杂志，2019，21（9）：1400-1402.

（收稿日期：2020-03-11）