菟蓉补肾方治疗多囊卵巢综合征不孕患者子宫内膜容受性的影响

屈 红，许彩凤，郑 君，裴重重，刘 佳

(甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050)

多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是以月经稀发甚或闭经，持续无排卵、卵巢多囊样改变、多毛、肥胖为主要临床表现的一组证候群。雄激素过高、持续无排卵是造成育龄期妇女月经不调及不孕的主要原因［1］。因其病因多样性、病机复杂性、症状多态性，已成为生殖内分泌的难点及热点。西医多采用激素调整周期，恢复排卵，或能受孕，但着床率低，流产率高。研究表明子宫内膜容受性和胚胎质量是成功着床的关键因素［2］。因此，改善子宫内膜容受性是提高着床率，降低流产率的关键所在。本课题旨在研究菟蓉补肾方治疗PCOS不孕患者子宫内膜容受性的影响。是在我们前期动物实验表明,菟蓉补肾方在提高PCOS大鼠排卵率、改善子宫内膜容受性、提高受孕率方面显示了较好的临床应用前景的基础上［3］。并且经过长期的临床实践中总结出的治疗PCOS的有效方剂，该方以补肾养血为主，兼祛痰除湿、行气化瘀，对PCOS不孕患者取得了良好的疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例来源

研究对象选自2016年9月至2018年9月就诊于甘肃省中医院妇产科门诊患者，且均被确诊为PCOS不孕，共60例。通过随机数字表法将患者随机分为对照组和治疗组，每组各30例。治疗组平均年龄(27.17±3.72)岁；平均病程(2.66±5.98)年，对照组平均年龄(27.40±3.65)岁；平均病程(2.24±5.13)年。治疗组和对照组两组患者年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

依据欧洲人类生殖协会 （ESHRE）和美国生殖医学协会（ASRM）于2003年在鹿特丹联合发起的PCOS诊断标准[4]:(1)稀发排卵或无排卵:临床症状为闭经、月经稀发、初潮2～3年不能建立规律月经及基础体温呈单相；(2)高雄激素临床表现和(或)高雄激素血症:临床症状有痤疮、多毛。高雄激素血症者血清总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于检测单位实验室参考值；(3)卵巢多囊样改变:B超检查可见一侧或双侧卵巢内径在2～9mm的卵泡≥12个和(或)卵巢体积≥10cm3。其中上述3项中有2符合项者，即可诊断为PCOS。并符合不孕症的诊断标准[5]。

1.2.2 中医诊断及辨证标准

参考《中药新药治疗月经不调的临床研究指导原则》[6]及中国中医药出版社出版的《中医妇科学》第7版教材[7]有关内容：肾虚血瘀痰阻型：主症：（1）月经量少甚至闭经，不孕，经色紫黯；（2）腰膝酸软，头晕耳鸣，形体肥胖，胸闷泛恶；次症：经行腹痛，痛者胀满拒按，块下痛减；典型舌脉：舌白苔腻，脉滑，或舌暗，有瘀斑点，脉沉涩。上述具备主症加典型舌脉或具备主症中一项加次症及典型舌脉表现者即可确诊。

1.3 纳入标准

①符合西医多囊卵巢综合征及不孕的诊断标准及符合肾虚血瘀痰阻型的中医证候诊断标准；②患者知情同意、自愿参加并签署知情同意书；③20岁≤年龄≤40岁女性患者；④本研究经本单位医学理论委员会论证，符合伦理学相关要求及法规。

1.4 排除标准

①合并其他内分泌疾病及免疫方面不孕者；②近3月用过激素类药物；③男方因素不孕者；④输卵管阻塞者；⑤合并有心、肝、肾等严重疾病，或精神病患者；⑥不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全者。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组:给达英-35（拜耳医药有限公司，批号J20100003），于月经周期第5天开始，每天1次，每次1片，连续21d，同时口服补佳乐1mg,每天1次,连服21d停药。适时加用HCG促排卵，停药后待撤退性出血第5天重复下一周期，共3个周期。

治疗组:在对照组基础上于月经或撤药出血的第5天开始服用菟蓉补肾方（由菟丝子、肉苁蓉、巴戟天、熟地黄、山茱萸、当归、川芎、丹参、苍术、白术、半夏、茯苓等组成），（免煎颗粒，由甘肃省中医院免煎颗粒药房提供），每日1剂，分2次服，经期停用，疗程为3个月经周期。并于月经周期第10天在B超下连续监测卵泡的直径、内膜的厚度、子宫螺旋动脉的血流情况。每个疗程妊娠患者不再进行下一疗程治疗。未孕者停药后随访半年。

2.2 观察指标及方法

①观察患者中医证候的改善情况，并于治疗结束后统计两组患者中医证候积分，以观察肾虚痰湿症候改善情况;②应用美国GE公司生产,LOGIQT彩超仪,阴道探头 E8C,（5.0～7.5） MHz,于每个月经周期第10天开始监测卵泡发育状况，直到直径≥18 mm(即 HCG日)结束 ，统计子宫内膜厚度及类型。子宫内膜类型根据Gonen和Capser阴道B超检查子宫内膜形态学分类法统计［8］，A型:典型三线型或多层子宫内膜，外层和中央为强回声线，外层与子宫腔中线之间为低回声区或暗区。B型:均匀的中等强度回声，子宫腔强回声，中线断续不清。C型:均质强回声，无子宫中线回声；③两组患者均于排卵日后（6～8d）B超检测子宫内膜螺旋动脉血流参数搏动指数(PI)、阻力指数(RI)；④治疗结束后，随访半年统计患者妊娠率。

2.3 安全评价和不良事件

治疗前后分别进行血常规、肝肾功能、心电图等安全性评价。

2.4 统计分析

采用 SPSS17.0软件分析，计量资料以均数 ±标准差(±s)表示，采用t检验；计数资料用百分率(%)表示，采用χ2检验，结果P＜0.05有统计学意义。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后中医证候积分对比

治疗前，两组中医证候积分对比无统计学意义（P＞0.05）。治疗3月后，治疗组的肾虚证积分明显均低于对照组（P＜0.01）。 见表 1。

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

表1 两组治疗前后中医证候积分比较（±s） 分

注：治疗前组间比较P＞0.05，治疗后中医证候积分较前下降，组间比较P＜0.01。

组别（例数）中医证候积分治疗前 治疗3月后治疗组（3 0） 1 7.0 7±2.5 5 8.5 7±1.9 4对照组（3 0） 1 6.9 3±2.5 0 1 2.8 7±1.8 1 t 0.2 0 5 0.8 8 6 P 0.8 3 9 0.0 0 1

3.2 两组患者HCG注射日子宫内膜厚度较

治疗前，两组患者子宫内膜厚度对比无统计学意义（P＞0.05），两组治疗前后对比有统计学意义(P＜0.05)；治疗后两组对比有统计学意义(P＜0.01)，治疗组优于对照组。见表2。

表2 两组治疗前后子宫内膜厚度比较（±s） mm

表2 两组治疗前后子宫内膜厚度比较（±s） mm

注：治疗前①P＞0.05；与同组治疗前后比较，②P＜0.05；治疗后组间比较，③P＜0.01。

组别 n 治疗前 治疗后治疗组 3 0 7.4 7±1.2 8①② 9.7 7±1.3 8②③对照组 3 0 7.4 0±1.3 3①② 8.4 0±1.2 5②③

3.3 两组患者排卵日后（6-8d）子宫内膜螺旋动脉血流参数搏动指数(PI)、阻力指数(RI)比较

两组治疗前比较差异无统计学意义 （P＞0.05），治疗后PI、RI数值较治疗前均下降，且治疗后治疗组积分明显低于对照组(P＜0.01)见表3。

表3 两组治疗前后PI、RI比较（±s）

表3 两组治疗前后PI、RI比较（±s）

注：两组治疗前比较P＞0.05，同组治疗后比较P＜0.05，与对照组治疗后比较P＜0.01。

组别（例数） P I R I治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组（3 0） 1.4 3±0.2 8 0.9 2±0.3 1 0.7 9±0.1 2 0.6 1±0.1 3对照组（3 0） 1.4 1±0.2 4 1.1 4±0.2 4 0.7 7±0.1 3 0.7 2±0.1 5 t 0.2 4 8 -3.1 5 8 0.4 7 6 -3.0 8 2 P 0.8 0 5 0.0 0 3 0.7 1 7 0.0 0 3

3.4 两组患者HCG注射日子宫内膜类型比较

治疗组 共观察76个周期，A型内膜所占比例高达82.8%，对照组共观察86个周期A型内膜50%，差异有统计学意义(P＜0.01)，两组患者治疗后及随访半年妊娠率比较，治疗组妊娠率53.3%，对照组妊娠率23.3%，差异有统计学意义(P＜0.05)见表4。

表4 两组治疗前后A型子宫内膜形态及治疗后妊娠率比较 例（%）

4 结论

动物实验表明,菟蓉补肾方在提高PCOS大鼠排卵率、子宫内膜容受性、提高受孕率方面有较好的效果。本次研究从临床实际出发，进一步研究该方在临床治疗作用。结果显示治疗组中医证候积分明显低于对照组（P＜0.01）。实验结果表明菟蓉补肾方能够更好地改善PCOS不孕患者临床症状；且治疗组经治疗后子宫内膜厚度大于对照组 （P＜0.01），A型内膜改善率优于对照组（P＜0.01)，子宫螺旋动脉 PI、RI较对照组降低（P＜0.01）。 此项结果说明菟蓉补肾方能增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜的类型，降低子宫螺旋动脉的PI、RI指数，从而增加子宫内膜的容受性，使孕卵更易着床而提高受孕率。本研究结果同时也表明，治疗组的妊娠率明显高于对照组（P＜0.05）。

5 讨论

子宫内膜容受性是指子宫内膜接受受精卵及胚胎的能力，即在排卵后的6～8d（种植窗期）允许孕卵定位、黏附、侵入直至植入完成的特定过程。是保证孕卵着床、胎儿和胎盘发育的重要环节。研究发现，PCOS不孕患者生殖功能障碍的机制包括内分泌严重失调引起的排卵障碍和子宫内膜容受性下降[9]。因此，要治疗的话，需要从改善内分泌功能、提高卵子质量及促排卵考虑着手，提高子宫内膜容受性，从而加大受孕概率。曾有学者研究发现，子宫内膜容受性与子宫内膜厚度、类型、子宫动脉、螺旋动脉的血流动力学状态均存在相关性[10]。经阴道超声检查作为一种无创检查，对观察子宫内膜厚度、形态变化，以及检测子宫动脉、子宫螺旋动脉的血流动力学相关指标，评估子宫内膜容受性、预测胚胎移植的着床率及妊娠率有重大意义。有学者研究，HCG注射子宫内膜厚度范围在9.0～12.0 mm以及超声类型为 A型者更有利于胚胎的着床［11］。在促排卵周期过程中，子宫动脉RI、PI偏低情况下，子宫内膜的血流灌注量增多，对胚胎种植有重大意义。说明子宫内膜血流供应状态可以通过测量子宫动脉血流动力学指标来评估，该研究可以帮助临床对不孕症患者进行治疗与评估［12］。

针对于多囊卵巢综合征不孕患者的治疗，西医多采用孕激素、避孕药、达英-35及促排卵药物治疗，排卵率虽高，但妊娠率低，流产率高，还有引起卵巢过度刺激综合征的风险。中医学无多囊卵巢综合征之名，但根据患者临床表现，可归属 “月经后期”、“闭经”、“不孕”等范畴。中医学家认为，根据女性身体之特点，肾虚、痰湿、血瘀是其重要证候[13]。中医认为，肾藏精，主生长发育与生殖，卵子为生殖之精，其生长发育成熟是以肾阴、肾精的充盈为基础，卵子的排出则需要肾气、肾阳的推动。肾虚则生殖功能低下。肾阳虚，气化失司，不能蒸腾津液，凝聚成痰，阻塞冲任，胞脉不畅，血滞成瘀。肾虚精亏血少、痰瘀阻滞冲任而进一步导致不孕。故一般认为PCOS主要病机为肾虚为主，痰湿、血瘀为标。故治当予补肾为主，兼祛湿化痰，活血化瘀。

菟蓉补肾方是我科在治疗月经后期、闭经、不孕属肾虚症患者中，经长期临床实践总结出来的有效方剂。在治疗肾虚血瘀痰阻型PCOS不孕患者中，取得了较好的临床疗效。方中菟丝子甘，温，归肝、肾、脾经，具有补肾固精，滋阴养血，平补阴阳，为“补脾肾肝三经要药”（《本草经疏》）；现代研究发现菟丝子总黄酮可能通过调节雌雄激素分泌、抑制卵巢凋亡蛋白的表达、影响下丘脑-垂体-卵巢轴途径发挥对PCOS模型大鼠的保护作用[14]，菟丝子提取物对其生殖系统损害有明显改善作用[15]。肉苁蓉补肾阳，益精血；巴戟天补肾助阳，强筋壮骨，祛风除湿。三药共同为君，功在振奋肾阳、温煦胞宫，促优势卵泡排出。熟地黄补血养阴，填精益髓，山萸肉补益肝肾，两药为臣，具有滋补肝肾，促进卵泡发育之功。当归补血活血，调经止痛，其对子宫平滑肌具有双向调节作用，还具备修复造血之功能、降低血液黏稠度、改善子宫内膜血运等功能［16］。川芎活血行气，下调经水，中开郁结，活血调经，药理研究证实其具有明确抗雄激素作用，并是具有温和雌激素效应的活血化瘀调经之良药［17］。三药活血行气化瘀，改善子宫内膜微血管循环，促进内膜发育，提高内膜容受性。苍术、白术、茯苓、半夏健脾化痰除湿。朱丹溪指出：“若是肥盛妇人，禀受甚厚，恣于酒食，经血不调,不能成胎，谓之躯脂满溢，闭塞子宫”。健脾化痰除湿可改善形体肥胖患者子宫痰湿阻滞的病理状态，有利于胚胎着床。综合全方，共奏补肾温阳，活血化瘀、祛痰除湿之功。

综上所述，菟蓉补肾方在西医治疗的基础上更能改善中医证候率，促进卵泡生长发育并排出，改善子宫内膜微血管循环，促进内膜发育，提高内膜容受性，从而提高患者受孕率。但本次临床实验研究，由于患者样本量小，区域在甘肃地区实施，取得的效果尚可，且菟蓉补肾方主要针对西北地区妇女体质特点而成方的，故研究有一定的地域性，值得在本地域临床推广运用。但对于其他地区的患者是否适合，还需要进一步临床研究。