酪酸梭菌治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效分析

许 新，陈章兴，曾 伟

1.厦门大学附属成功医院消化内科，福建 厦门 361000；2.厦门大学附属翔安医院消化内科

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一组排除酒精性及其他明确肝脏损伤因素的临床综合征，其病理特征主要为肝细胞脂肪变，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌[1]。NAFLD与高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖等代谢综合征密切相关，是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)密切相关的代谢应激性肝损伤[2]。近年来，随着人们生活水平提高、饮食结构及生活方式改变，NAFLD发病率逐年升高，已成为发达地区最常见的慢性肝病[3]，在我国，其患病率为20%～33%[4]，严重威胁着人类健康，是当代医疗界的棘手问题。肠道微生态作为目前研究热点之一，多种疾病，如肝功能异常、代谢性疾病等研究与之密切相关[5]。研究表明，肠道微生态失衡可导致肠道内毒素移位入血，加重肝脏损伤[6]，在NAFLD的发生、发展中起着极其重要的作用[7]。因而纠正肠道微生态失衡有可能为治疗NAFLD提供新方案。酪酸梭菌为一种肠道益生菌，临床上用于调节肠道菌群失调、维持肠道微生态平衡效果确切，但尚无过多治疗NAFLD方面的资料。为此，本研究采用酪酸梭菌活菌片治疗NAFLD，通过观察肝功能、炎症指标、内毒素、影像学等变化，进而分析酪酸梭菌治疗NAFLD的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料纳入标准：参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]，选取2016年1月至2018年1月在厦门大学附属成功医院体检部及消化内科门诊收治的NAFLD患者100例，年龄19～68岁。所有患者均签署知情同意书。

排除标准：长期大量饮酒史或饮酒(乙醇量：男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)、有慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病、重症感染、终末期肾病、心衰、呼衰等严重疾病、妊娠、精神病及资料不全者。

1.2 研究方法采用随机对照研究分为对照组和治疗组，每组各50例，所有入选患者治疗前禁止服用任何药物。干预方法：在健康宣教基础上，对照组给予安慰剂，治疗组给予口服酪酸梭菌活菌片(商品名：米雅，日本米雅利桑制药株式会社)400 mg/次，3次/d。所有研究对象均干预3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 一般情况：采用问卷法，记录所有患者性别、年龄、饮酒史、肝病史、服药史，采用测量法，记录所有患者体质量、身高及计算体质量指数(BMI)。

1.3.2 实验室指标：所有患者于治疗前后禁食12 h，晨起抽取肘静脉血4 ml，通过全自动生化分析仪(东芝7BA-2000F2)，检测指标包括：丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartic aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及内毒素水平。

1.3.3 肝脏影像学检查：所有患者于治疗前后晨起空腹由经验丰富的护师使用无创肝纤维化诊断仪器(FibroScan，法国Echosens公司)测定受控衰减参数(controlled attenuation parameters，CAP)，同期由经验丰富的B超科医师检查肝脏彩超，来检测肝脏脂肪变程度[9]。

1.3.4 不良反应：观察所有患者腹痛、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等不适症状。

2 结果

2.1 一般资料对照组50例，男34例，女16例，年龄(45.5±12.9)岁，治疗组50例，男29例，女21例，年龄(44.4±14.0)岁，各组在性别、年龄、BMI等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。

表1 一般资料比较

2.2 实验室指标(1)肝功能：干预前，两组之间的ALT、AST、GGT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后，治疗组的肝功能指标水平明显低于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组之间干预前后比较，差异无统计学意义(P>0.05)。此外，干预后，治疗组的肝功能指标水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。(2)TNF-α及内毒素：干预前，两组之间的TNF-α及内毒素水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后，治疗组TNF-α及内毒素水平明显低于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组之间干预前后差异无统计学意义(P>0.05)。此外，干预后，治疗组的TNF-α及内毒素水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，见表2)。

表2 实验室指标比较

2.3 影像学评价干预前，两组之间肝脏CAP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；干预后，治疗组肝脏CAP明显低于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组之间干预前后差异无统计学意义(P>0.05)。此外，干预后，治疗组的肝脏CAP低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。干预前，两组肝脏彩超提示的脂肪肝严重程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，干预后，治疗组的脂肪肝严重程度较干预前好转，差异有统计学意义(P<0.05)。而对照组之间干预前后差异无统计学意义(P>0.05)。此外，干预后，治疗组的脂肪肝严重程度轻于对照组，差异有统计学意义(P<0.01，见表3)。

表3 影像学评价

2.4 不良反应两组均未见明显不良反应。

3 讨论

NAFLD发病率逐年升高，其病理改变与酒精肝相似，可导致肝脏对缺血缺氧、肝毒物质的耐受性下降。NAFLD的发病机制复杂，确切机制尚不明确，认为其是一种以遗传为基础，多种因素作用下形成的代谢性肝病。研究表明，NAFLD发病机制与“多重打击”相关[10-11]，其中IR、氧化应激、脂肪因子、炎性反应等在其发生、发展过程中起关键作用[12]。

肠道微生态系统指人体胃肠道中相互影响、相互制约的共生微生物菌落，被认为是人类的一个特殊“器官”。肠道菌群是宿主共生微生物的大蓄水池，主要包括：拟杆菌、放线菌、变形菌属、梭杆菌等，它们与宿主协同生存，保持着动态平衡，提供有益于宿主的生物和代谢功能[13]，参与保护肠道屏障、营养代谢、调节免疫等过程[14]。菌群失调是指肠道内大部分常驻菌(优势菌)被抑制(或杀灭)，而少数菌种过度繁殖，导致肠道微生态系统破坏。研究证实，肠道微生态失衡不仅可导致肠道疾病，也与多种肠外疾病相关[15]。马歇尔1998年首次提出“肠-肝轴”概念，认为在生理状态下，肠道和肝脏共同构成机体防御屏障[16-17]，指出肝脏可直接处理肠道血液中的细菌代谢产物，进而调节肠道功能。同时由于两者之间的双向作用，肠道消化、吸收、分泌及免疫功能可影响肝脏。其中，肠道的机械免疫、化学及生物屏障是“肠-肝轴”的重要构成部分。随着“肠-肝轴”学说的提出，肠道菌群与NAFLD发病机制的联系逐渐被认识，肠道菌群可通过“肠-肝轴”参与NAFLD的发生、发展[18]。Mouzaki等[19]研究发现，NAFLD患者存在肠道菌群失衡现象，进而促进NAFLD的发生与发展。多项研究表明，NAFLD与肠道菌群失调密切相关[20-21]。肠道微生态失衡使血清游离脂肪酸水平、脂质合成过程增加，导致肥胖、IR的发生[22]。同时影响胆汁酸及胆盐代谢、破坏肠道屏障，增加肠黏膜通透性，引起小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)及肠源性内毒素大量进入门脉系统，进而激活促炎、促纤维化通路(如NF-κB通路)，引发大量炎症介质如TNF-α等的表达及释放，进而引发肝脏的氧化应激和炎症损伤[23]，促进NAFLD发生、发展[24]。因而纠正肠道菌群失衡可作为治疗NAFLD新选择。益生菌是肠道菌群的重要成分，在维持肠道微生态平衡中发挥重要作用，目前广泛应用于腹泻、便秘、炎症性肠病、肠易激综合征及肝病等多种疾病。

米雅主要成分是酪酸梭菌活菌，是一种肠道益生菌，该菌及其代谢产物—丁酸可抑制各种肠道有害细菌发育，减少其增殖及产生毒素，减少炎症因子释放，修复肠道屏障并维持其稳定[25]，同时促进双歧杆菌生长，临床上用于调节肠道菌群失调、维持肠道微生态平衡效果确切，但尚无治疗NAFLD方面过多的资料。本研究旨在分析酪酸梭菌治疗NAFLD的疗效，结果发现，治疗组较对照组明显降低ALT、AST、GGT、TNF-α、CAP及内毒素水平，减少肝脏脂肪含量，且两组未见明显不良反应，说明酪酸梭菌能改善NAFLD患者肠道屏障功能，降低炎性因子及血清内毒素，改善患者肝脏功能和血脂沉积，治疗NAFLD疗效安全确切，为该病提供治疗新方案。

由于条件受限，本研究中用于诊断NAFLD使用的是影像学(B超)及血清学指标检测，缺乏NAFLD的诊断“金标准”——肝脏组织标本检查，未观察酪酸梭菌片对NAFLD患者肠道细菌谱变化的影响，且样本量相对不足，尚需要进一步研究来解决，为酪酸梭菌治疗NAFLD提供更充分的支持。