中药灌肠治疗弥漫性腹膜炎术后胃肠道功能异常的Meta分析

赵 聪，吴 洋，孙 武，杨成城，余 文，张 栋，刘宝清

急性弥漫性腹膜炎多因腹腔脏器重度炎症扩散或穿孔、破裂引起，它可造成肠功能麻痹以致肠屏障的破坏，使肠道中的细菌和内毒素移位，而移位的内毒素可导致多器官功能障碍综合征(mutiple organ dysfuction syndrome，MODS)[1]，病情较危重，但单纯内科保守治疗多效果不佳，即使暂时好转也可能反复发作，因此目前主要治疗以腹部急诊手术为主[2]。腹部手术中由于手术麻醉、创伤、腹腔内脏器暴露或疾病本身刺激等原因可暂时性抑制胃肠运动功能，导致胃肠功能紊乱，不但影响患者的术后康复，而且可增加术后并发症发生风险[3]。因此，促进术后胃肠功能尽早恢复对改善患者预后有着重要意义。临床改善胃肠功能的常见措施主要包括禁食、抗炎、补液、纠正水电解质酸碱紊乱等，但疗效欠佳[4]。

祖国医学虽无急性弥漫性腹膜炎的确切病名，但可以归属于“腹痛”、“厥心痛”、“厥逆”“肠痈”“结胸”、“瘕积聚”等疾病范畴，随着中医理论对术后胃肠功能障碍认识的不断发展，中医中药参与术后胃肠功能障碍的治疗也取得了一定的进展。由于腹部手术术后患者口服中药存在难度，胃管注入中药的方式不适用于大多数患者，因此直肠给药的用药方法逐渐得到了医者的重视，显示出中医药在有效提高患者的胃肠功能方面显示出其独有的优势[5-6]，所以中西医结合治疗对该病进行术后干预，效果明显优于单纯西医治疗[7]。

1 资料与方法

1.1 检索策略 中文检索主题词：“弥漫性腹膜炎”“中药灌肠”“中药”“灌肠”“中西医结合”。英文检索主题词:“diffuse peritonitis”“Chinese Herbal Enema”。计算机检索 CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、CSCI、PHM 、Pubmed、Cochrane Library数据库，检索时限为建库至 2019年10月。

1.2 研究方法

1.2.1 纳入标准 研究类型：RCT。研究对象：临床诊断为急性弥漫性腹膜炎的患者，符合以下诊断标准之一：（1）所有患者都经过腹腔手术后病情较平稳；（2）符合《黄家驷外科学》急腹症诊断标准[6]；（3）参照《中药新药临床研究指导原则》[8]。

1.2.2 干预措施 对照组给予术后西医常规治疗，观察组在对照组治疗基础上予以中药保留灌肠。中药保留灌肠治疗要求灌肠以中药汤剂为主对具体方剂、药物加减、剂量无其他限制。术后西医常规治疗是指禁食、禁饮、持续胃肠减压、抗感染及营养支持、维持电解质及酸碱平衡应用等对症治疗。

1.2.3 观察指标 以下指标至少1项:肠鸣音恢复时间，肛门排气时间，排便时间；术后肺部感染、伤口感染、多器官功能障碍综合征（MODS）及继发肠梗阻等并发症的发生。

1.3 排除标准 (1) 数据不全、有误文献;(2)学术论文、文摘、会议文献；(3)动物及细胞组织实验等基础研究。

1.4 资料提取 根据纳入标准以及排除标准，由2名研究者独立筛选文献，对筛选结果进行比对，提取资料，具体包括第一作者、发表时间、文献来源等一般资料，患者基本信息、样本量、基线情况、试验干预措施、干预持续时间以及肠鸣音恢复时间、肛门排气恢复时间、肛门排便恢复时间、伤口感染、肺部感染、MODS及继发性肠梗阻等结局指标的数据。

1.5 质量评价 参照偏倚风险评估方法( Cochrane协助网)，2名研究者独立对纳入的文献进行评估，具体评价内容有：（1）随机序列产生方法；（2）随机化过程的隐藏；（3）盲法采用情况以及其合理性；（4）结果数据是否完整；（5）有无选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。每方面设定为“不确定”“低风险”“高风险”3个偏倚风险等级。

1.6 统计学方法 运用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3统计软件进行数据统计分析,选择比值RR(Risk Ratio)为合并统计量，描述各个研究的合并效应量，并计算 95% 可信区间(CI)。采用χ2检验对纳入研究的统计学异质性进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2定量判断异质性的大小。当I2≤50%或P＞0.1，认为各研究间同质性较好，则采用固定效应模型进行Meta分析；当I2＞50%或P≤0.1，认为各研究间异质性较大，采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析，并进一步分析异质性来源，采用随机效应模型，采用倒漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究概况 初筛185篇文献，中文22篇，英文163篇，经进一步筛选后纳入10个研究[9-18]。结果见图 1。

图1 文献检索及筛选流程

纳入的文献中病例总数813例，其中观察组420例，对照组393例。各研究的组间基线一致性,有良好的可比性。结果见表1。

表1 纳入研究的基本信息

2.2 方法学质量评价 10项研究中7项研究[10-13，15-16，18]提及了具体随机方法，3项研究[10，12，18]使用了随机数字数表法，1项研究[13]描述了抽签随机分组，2项研究[15-16]按照入院日期奇偶数分组，1项研究[11]按照入院日期分组，其余研究未给出具体随机方法。1项研究[12]描述随机信封分配的隐藏，其余试验为描述随机隐藏法，试验过程中研究者和受试者的盲法设计以及数据分析人员设盲等方面，所有研究均未提及具体方案，无法进行评价。所有研究均未见病例失访、病例脱失，资料数据完整。结局指标方面，研究未对不良反应、并发症、复发情况进行相关报道。偏倚风险评估表见表2。结果见图2 和图3。

表2 纳入文献的偏倚风险评价

图2 偏倚风险图

2.3 META分析结果

2.3.1 肛门排气恢复时间 共纳入9项[9-15,17-18]研究报告了两组肛门排气恢复时间,异质性检验结果显示P＜0.00001, I2=97%,表明纳入研究异质性较大，采用敏感性分析逐一剔除纳入研究，Meta分析结果未发生逆转，提示以上结果均较稳健。分析异质性来源可能与样本量较少，选择灌肠方剂不同，纳入文献质量差异较大，分配、隐藏盲法等均未描述相关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：观察组肛门排气恢复时间方面短于对照组，差异有统计学意义［MD=-24.54，95% CI(-33.14，-15.94)，P＜0.00001］。结果见图4。

图3 偏倚风险总结图

图4 肛门排气恢复时间

2.3.2 肠鸣音恢复时间 共纳入5项[9-12,19]研究报告了两组肠鸣音恢复时间，异质性检验结果显示P＜0.00001, I2=90%，表明纳入研究异质性较大，采用敏感性分析逐一剔除纳入研究，Meta分析结果未发生逆转，提示以上结果均较稳健。分析异质性来源可能与样本量较少，选择具体灌肠方剂不同，纳入文献质量差异较大，分配、隐藏盲法等均未描述相关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：观察组肠鸣音恢复时间方面短于对照组，差异有统计学意义［MD = -12.41，95% CI(-16.39，-8.43)，P＜0.00001］。结果见图 5。

图5 肠鸣音恢复时间

2.3.3 肛门排便恢复时间 共纳入6项[9-12,17,19]研究报告了两组排便恢复时间，异质性检验结果显示P＜0.00001，I2=97%，表明纳入研究异质性较大，采用敏感性分析逐一剔除纳入研究，Meta分析结果未发生逆转，提示以上结果均较稳健。分析异质性来源可能与样本量较少，选择灌肠方剂不同，纳入文献质量差异较大，分配、隐藏盲法等均未描述相关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：观察组肛门排便恢复时间方面短于对照组，差异有统计学意义［MD=-28.36，95% CI(-40.89，-15.83)，P＜ 0.00001］。结果见图6。

图6 肛门排便恢复时间

2.3.4 肺部感染 共纳入3项[9,11,17]研究报告了两组肺部感染情况，异质性检验结果显示P=0.69,I2=0%，表明纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：在肺部感染方面，观察组和对照组未见明显差异［RR =0.38，95% CI(0.14，1.01)，P=0.05］。结果见图 7。

图7 肺部感染

2.3.5 伤口感染 共纳入4项[10,11,16,17]研究报告了两组伤口感染情况，异质性检验结果显示P=0.88，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：在伤口感染方面，观察组和对照组未见明显差异［RR=0.45，95% CI（0.19，1.06），P=0.07］。 结 果见图8。

图8 伤口感染

2.3.6 继发肠梗阻 共纳入5项[9-11,13-14]研究报告了两组继发肠梗阻情况，异质性检验结果显示P=0.88，I2=0%，表明纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：观察组继发肠梗阻发生少于对照组，差异有统计学意义［RR=0.18，95% CI(0.08，0.42)，P＜ 0.0001］。结果见图9。

图9 继发肠梗阻

2.3.7 MODS发生率 共纳入3项[9,11,16]研究报告了两组MODS的发生率，异质性检验结果显示P=0.98, I2=0%，表明纳入研究异质性较小，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：观察组MODS发生率少于对照组，差异有统计学意义［RR =0.29，95% CI(O.O9,0.92)，P=0.03］。结果见图10。

图10 MODS发生率

2.4 发表偏倚 用漏斗图衡量文献的发表偏倚。以RR值为横坐标，以RR值的对数标准误SE(log[RR])为纵坐标，以9项纳入研究的肛门排气恢复时间为结局指标作漏斗图，结果显示图中的点在中线两侧分布不完全对称,由此可见,纳入的文献存在一定的发表偏倚。结果见图11。

图11 中药灌肠组与对照组临床疗效的漏斗图

2.5 敏感性分析 在继发肠梗阻及MODS发生，转变模型进行Meta分析后，分析结果均未发生本质性改变，合并效应量仍具有统计学意义(P＜0.01)。排除各个研究逐一进行 Meta分析，合并结果方向未发生改变，提示继发肠梗阻及MODS的敏感性低，具有良好的稳定性。在肛门排气恢复时间，肠鸣音恢复时间及肛门排便恢复，分析结果显示异质性变化较大，考虑异质性来源可能与其具体使用药物存在差异、作用疗程不统一等有关。另外，考虑到纳入文献质量差异较大，数量较少，分配、隐藏盲法等均未描述，可能也是异质性来源的一方面。

3 讨论

3.1 临床难题 急性弥漫性腹膜炎多继发于腹腔内空腔脏器穿孔、外伤引起的腹壁或内脏破裂、腹部手术，以腹痛、发热、恶心呕吐、感染中毒症状等为主要表现，病情严重，危害性大，严重者可导致病人死亡[3，5，9，11]。弥漫性腹膜炎术后胃肠功能障碍以恶心、呕吐、肛门停止排气排便和腹胀腹痛等为特征，是腹部手术后一个常见的临床问题，常常引起一系列不良后果，如长期卧床使患者肺部感染的发生率增加，延长住院时间及增加治疗费用[10-11]。严重的胃肠动力障碍可影响肠道吸收功能，并使肠黏膜屏障受到破坏，肠道菌群失调，有害细菌大量增生繁殖，造成细菌和内毒素移位，导致全身炎症反应综合征（SIRS）或全身感染，甚至发生MODS，严重影响患者预后[5，12]。现代医学常在患者已清醒、麻醉作用消失后鼓励其早期活动，以利于胃肠蠕动的恢复，从而减少胃肠功能障碍的发生；亦有利于改善全身血液循环，促进切口愈合，减少肺部感染等并发症，减少因静脉血流缓慢并发深静脉血栓的发生率[19]。

3.2 中医优势 中医中没有关于急性弥漫性腹膜炎的具体描述，但现代医家多认为该病属于中医的“阳明腑实证”的范畴。中医认为，胃为六腑之一，主腐熟水谷，以通为用，其正常生理功能有赖于人体气血充盈。《伤寒论》中“阳明之为病，胃家实是也”指出了阳明腑实证的病因，主因热邪亢盛、津液亏损而出现的一系列临床表现的病症。该类疾病主要表现为脘腹痞满、腹痛拒按、发热、大便秘结或热结旁流，甚者可出现神昏谵语，属里热实证,病位在腹部。急性弥漫性腹膜炎术后患者因久病、手术等原因导致脏腑受损、气血亏虚，脾胃升降失调，大肠传导失常，大便郁结，郁而化热，热结肠道，出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、便秘等“阳明腑实证”的表现。

“六腑以降为顺,以通为用”,故治疗应以通里攻下、理气开郁为主，兼以清热解毒。而该病患者主因久病、术后脏腑虚损，脾胃运化失常所致，故在治疗过程中应兼顾补益脾胃，恢复胃之通降，以助通腑泄浊，祛除外邪，标本兼顾。此外，水煎后取液保留灌肠，并延长药物保留时间，可使药物吸收更加充分，中药疗效更能体现，故中药保留灌肠可有效恢复患者的胃肠功能[20]。

3.3 具体要点 Meta分析结果显示，观察组胃肠功能恢复时间较对照组明显缩短，并发症较对照组明显减少，提示中药灌肠对于急性弥漫性腹炎后胃肠功能恢复有促进作用，并且降低术后并发症风险，改善患者预后，值得临床进一步研究推广。

在评价过程中，发现存在以下局限：（1）本病缺乏客观的观察指标，主要以症状作为观察指标，导致结局指标较主观，可能影响真实疗效的评估；（2）不同的研究所采用的诊断指标、纳入与排除指标不尽相同，混杂因素较多，增加了试验的异质性；（3）纳入研究较少，且多数研究未行样本量估算，可能造成Meta分析样本量不足；（4）大部分试验未提及随访，无法客观地评判中药灌肠治疗弥漫性腹膜炎术后胃肠道功能异常的远期疗效。中药灌肠是近现代中医学者在继承传统中医经典的基础上，结合具体疾病的特点对中医进行的创新。它不仅丰富和完善中医理论，也是中西医结合治疗疾病的典型代表。基于Meta分析的结果，笔者提出的建议如下：（1）观察指标设定应按照统一规范，例如参照最新诊断标准，制定弥漫性腹膜炎术后胃肠道功能紊乱症状量表，严格设定纳排标准，减少混杂因素；（2）采用多样本，多中心的临床试验，增加样本量以减少偏移；（3）增加随访时间以了解中药灌肠的长期的疗效、治疗后的复发率，从而更精确地评估中药灌肠对于弥漫性腹炎术后胃肠功能的改善。考虑到纳入文献质量以及数量的限制，本研究结论需开展更多高质量临床试验去验证，为指导临床用药提供高质量证据。