许芳秀,董西凤,吴 婧,李明春,王春燕
(中国人民解放军海军第九七一医院药剂科,山东 青岛 266071)
他克莫司(FK506)是从链霉素中分离得到的大环内酯类免疫抑制剂,广泛应用于抑制器官移植后的排斥反应[1]。但FK506 治疗窗窄,血药浓度个体间差异大[2]。患者血药浓度过低易发生排斥反应,导致移植肾功能丧失,过高会导致感染及发生肝、肾毒性反应。肝、肾功能异常、血脂异常及血糖升高是肾移植受者术后常见并发症,可能与免疫抑制剂的使用有关[3-5]。肾移植术后早期发现肾脏损伤尤其重要。COLL 等[6]报道,肾脏轻度损伤时,血清胱抑素C(CysC)比血清肌酐(SCr)有更高的灵敏度,可作为早期肾脏损伤的标志物。RISCH 等[7]指出,CysC 在用于评价移植肾的功能时,应考虑免疫抑制药物的影响。近年来,多项研究[8-10]探讨了肾移植患者的FK506 血药浓度与血清CysC 及糖脂代谢的相关性,但结论不一。本研究旨在探讨FK506 血药浓度与血清CysC 等肝肾功能指标的相关性及对糖脂代谢的影响,为临床合理调整给药剂量提供参考,促进FK506 临床治疗的有效性和安全性。现报道如下。
收集医院2016 年至2018 年接受肾移植术后常规监测FK506 血药浓度的114 例患者的临床资料,其中男68 例,女46 例;年 龄15~67 岁,平均(45.32±10.76)岁;血药浓度监测时间为肾移植术后1 个月至20 年。按术后复查时间的不同分为术后2 年内组(A 组)、术后2~5 年组(B 组)、术后5 年以上组(C 组)。
FK506 血药浓度由该院治疗药物监测(TDM)实验室采用VIVA-E 型全自动生化免疫分析仪(德国Siemens 公司)检测获得。查阅病历获取患者肝、肾功能及血糖、血脂等指标结果。分析FK506 血药浓度与上述指标的相关性。肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)、总蛋白(TP)和总胆红素(TBil);肾功能指标包括Cys C 和SCr;血糖指标包括空腹血糖(FBG);血脂指标包括三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表示,多组间比较采用F检验,两变量的相关性分析采用Pearson 相关性分析。P <0.05 为差异有统计学意义。
114 例患者的FK506 血药浓度为4~13.9 ng/mL,平均(6.72±2.17)ng/mL。A 组、B 组、C 组患者分别为(8.17±1.86)ng/mL、(6.70±2.11)ng/mL、(6.23±2.10)ng/mL,表明随治疗时间的延长,FK506 血药浓度逐渐降低(P <0.05)。详见图1。
图1 术后不同时间FK506 血药浓度比较
ALT 及Alb 水平在各组间有显著差异(P <0.05);CysC,SCr,AST,TP,TBil 水平在各组间无显著差异(P >0.05)。Pearson 相关性分析结果表明,FK506 血药浓度与肝、肾功能指标间无相关性(P >0.05)。详见表1。
表1 术后不同时间FK506 血药浓度与肝、肾功能指标的相关性
TBG,TG,TC,LDL -C 水平在各组间无显著差异(P >0.05),且均处于正常值范围。Pearson 相关分析结果表明,FK506 血药浓度与血糖、血脂水平间无相关性(P >0.05)。详见表2。
表2 不同血药浓度FK506 与血糖及血脂水平的相关性
FK506 需按时进行血药浓度监测,及时调整剂量,避免移植肾排斥反应和毒性反应的发生[11]。本研究中纳入的肾移植受者,随着术后时间的延长,FK506 的血药浓度呈逐渐下降趋势,但均控制在合理范围内,这可能与患者定期监测血药浓度并及时进行剂量调整有关。
血脂异常作为移植术后的常见并发症,在肾移植受者中的发生率为60%~70%[12],可能与FK506、环孢素A等免疫抑制剂的使用相关[13]。血脂异常可能会降低移植后的生存率[14]。而FK506 替换环孢素A 后,能明显改善肾移植术后患者的脂代谢异常,降低高脂血症、高血压等的发生率[15-16]。本研究中纳入的肾移植术后患者血脂水平均处于正常值范围,表明FK506 血药浓度并不影响TG,LDL-C,TC 水平,与钟震帮等[8]的研究结果一致。
FK506 是移植术后糖尿病的高危因素[17],其诱发糖尿病的比例高于环孢素等其他免疫抑制剂[18]。另有报道,FK506 对移植患者糖代谢的影响具有剂量依赖性,随血药浓度的增加而呈上升趋势,当其血药浓度保持低于15 ng/mL 时,对糖代谢的影响较小[19]。本研究中纳入的114 例患者FK506 血药浓度为4~13.9 ng/mL,术后患者的血糖值均处于正常范围;相关性分析并未发现FK506 血药浓度对血糖水平的影响,这可能与前者保持在合理范围(<15 ng/mL)有关。
AYUB 等[20]指出,CysC 是评估肾移植受者肾小球滤过率的可靠指标。FK506 对血清CysC 是否有影响目前尚无定论。蒋艳等[9]分析84 例服用FK506 的肾移植受者发现,FK506 血药浓度与CysC 和SCr 水平无相关性。而钟震帮等[8]的研究表明,肾移植患者术后1 年内FK506 血药浓度与CysC 水平呈显著正相关。本研究中未发现FK506 血药浓度影响患者上述指标水平,同时FK506 血药浓度与CysC 无相关性,这可能与本研究纳入患者的移植术后时间较长(多为术后1 年以上),患者FK506 血药浓度控制良好相关。本研究中对肝功能指标的影响分析表明,虽ALT 和Alb 在术后不同时间存在一定差异,但基本处于正常值范围内,故并无明显的临床意义,表明FK506 对移植后患者肝脏功能的影响较小。这与张鹰等[21]的研究结果一致。
综上所述,准确合理使用FK506 时对患者肝、肾功能各指标水平影响较小,且不影响糖脂代谢水平。但由于本研究纳入样本量较小,且尚未考虑合并用药、基线血糖等因素的影响,故本结论有待大样本临床研究验证。