医药中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成研究

徐红纳　才玉婷　靳立国　张朝立

摘      要： 以4-甲基吡啶为起始原料，经硝化、还原、氯化三步反应合成了医药中间体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，总收率为68.3%，较原有的4-甲基吡啶缩减了合成步骤，收率提升了11%。

关  键  词：2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶;奈韦拉平;医药中间体;CAPIC

中图分类号：TQ 253       文献标识码： A       文章编号： 1671-0460（2020）07-1277-04

Study on Synthesis of 2-Chlorine-3-amino-4-methyl Pyridine

XU Hong-na1， CAI Yu-ting1， JIN Li-guo2， ZHANG Zhao-li1

（1. Mudanjiang Medical College， Mudanjiang Heilongjiang 157011， China;

2. Heilongjiang No.1 Geological Exploration Institute， Mudanjiang Heilongjiang 157011， China）

Abstract： Using 4-methyl pyridine as the starting material， pharmaceutical intermediate 2-chloro-3-amino-4-methyl pyridine was synthesized via three steps of nitration， reduction and chlorination， the overall yield was 68.3%.Compared with the original process， the synthesis steps were decreased， and the yield was increased by 11%.

Key words： 2-chlorine-3-amino-4-methyl pyridine; Nevirapine; Pharmaceutical intermediate; CAPIC

奈韋拉平（Nevirapine），又名维乐命，分子式为C₁₅H₁₄N₄O，化学名称为11-环丙基-4-甲基-5，11-二氢-6H-二吡啶并[3，2-b：2，3-e][1，4]二氮杂卓-6-酮，是由德国Boehringer公司研制的一种HIV逆转录酶抑制剂，能够有效地治疗艾滋病^[1-4]。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶（CAPIC）作为奈韦拉平重要中间体^[5-8]，其合成的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶中间体工艺与产品质量将直接影响奈韦拉平的成本与质量。

目前，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶CAPIC的合成路线主要包括2-氨基-4甲基吡啶法、氰乙酰胺路线法、丙二腈路线法、甲基吡啶路线法，2-氨基-4甲基吡啶法是Grozinger^[9-10]报道的一种以2-氨基-4甲基吡啶法为原料先进行重氮化水解反应得到2-羟基-4-甲基吡啶，再经硝酸、硫酸硝化得到2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶，进一步利用五氯化磷和三氯氧磷氯化，最后加氢还原制备得到CAPIC（图1）。该工艺转化率较高，但硝化过程在邻对位均容易发生，导致选择性较差。

氰乙酰胺路线是以氰乙酰胺和乙酰乙酸乙酯为原料，在氢氧化钠中发生环缩合，再与酰氯氯化、氰基水解、hofmann降解、加氢、氯化得到CAPIC^[8，11]（图2），该路线原料易得，但反应步骤较长，收率较低。

丙二腈^[12-14，7]路线法是以丙二腈和丙酮为起始原料经缩合、原酸三乙酯加成环合制备得到2-氨基-4-甲基-3-氰基吡啶，再经重氮化、氯化、氰基水解、hofmann降解得到CAPIC（图3），该路线原料易得，但工艺较长收率不到10%。

甲基吡啶路线^[15-17]是以甲基吡啶为起始原料经硝化得到N-硝基甲基吡啶，再经焦亚硫酸钠作用得到3-硝基-4-甲基吡啶，进一步加氢将硝基还原为氨基，再经浓盐酸-双氧水氯化得到CAPIC（图4），总收率为52%。该路线原料易得，收率相对较高，但合成步骤繁琐，在工业化过程中设备投资与人工成本较高。

针对甲基吡啶路线现有工艺存在的问题，本文以甲基吡啶为原料，经硝化、还原、氯化三步直接合成CAPIC（图5），能够大幅度降低合成成本，减少设备投资。

1  实验部分

1.1  试剂与仪器

1.1.1  试剂

4-甲基吡啶，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司;硝酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司;浓硫酸，分析纯，国药集团化学试剂有限公司;氢气，工业级，牡丹江市金瑞气体有限公司;Pd/C，分析纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司;氯气，工业级，牡丹江市金瑞气体有限公司。

1.1.2  仪器

DLSB-40/80低温冷却循环泵，巩义市予华仪器有限公司;DF-101S集热式加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限公司;PHSJ-6L型实验室pH计，上海雷磁;GSHA-0.5高压反应釜，威海鑫泰化工机械有限公司;DZF6500真空干燥箱，巩义市予华仪器有限公司;GC-7890气相色谱仪，美国安捷伦公司;5000 型高效液相色谱仪，美国 Varian 公司;Mercury plus 600 型核磁共振仪，美国 Varian 公，;WRS-1A 数字熔点仪（上海精密科学仪器有限公司） 。

1.2  3-硝基-4-甲基吡啶的合成

向反应烧瓶中加入4-甲基吡啶，冷却至0 ℃，缓慢地向反应器内滴加混合酸，控制反应温度不超过10 ℃，滴加结束后在0 ℃下保温3 h，再缓慢升至室温保温7 h，向反应体系中滴加氢氧化钠将pH值调至7左右，用乙酸乙酯多次萃取水相，合并有机相，用无水硫酸镁干燥旋蒸后得到黄色液体中间体1，纯度95.6%[GC面积归一化法：色谱柱 OV1701 ，升温条件：起始温度140 ℃，保持1 min，15 ℃/min升至250 ℃，保持8 min，气化室温度250 ℃，检测器 FID，进样量2μL，保留时间2.12 min]。¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：9.51（s，1H， Py-2-H），7.49（s，1H， Py-5-H），8.92（s，1H， Py-6-H），2.32（s， 3H， CH₃）。

1.3  3-氨基-4-甲基吡啶的合成

向高压釜内加入中间体，无水甲醇及5%Pd/C（g，），用氢气置换高压釜内的空气，在70 ℃，向高压釜内通入H₂，反应至压力开始升高时，继续通入H₂，保持压力在0.4 MPa，保温7 h，冷却至室温，过滤Pd/C，蒸出溶剂后，用碱液将pH值调至9左右，用乙酸乙酯萃取多次，有机相干燥后，蒸馏旋干得到淡黄色固体中间体2，纯度为82.9%，¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：7.89（s，1H， Py-2-H），7.66（s，1H， Py-6-H），6.98（s，1H， Py-5-H），4.85（s，2H， NH₂）， 2.16（s，3H， CH₃）。

1.4  2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的合成

将中间体2及无水甲醇加入四口烧瓶中，在50 ℃条件下，向四口烧瓶内缓慢通入氯气，控制反应温度在50～60 ℃，用气相色谱仪跟踪反应进度，反应结束后，用30%氢氧化钠溶液将体系pH值调至5左右，用二氯甲烷多次萃取，有机相合并后用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，重结晶提纯后得到淡黄色固体3，纯度99.7%，mp 69.3～70.4 ℃。¹H-NMR（600 MHz，CD3OD），δ：7.51（d，1H， Py-6-H），6.97（d，1H， Py-5-H），4.81（s，2H，NH₂），2.21（s， 3H， CH₃）。

2  結果与讨论

2.1  3-硝基-4-甲基吡啶合成工艺优化

对3-硝基-4-甲基吡啶的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了第一步合成过程中滴加温度、保温温度、保温时间、硝酸加入量对3-硝基-4-甲基吡啶收率的影响（见表1）。

表1为3-硝基-4-甲基吡啶合成工艺单因素优化实验结果，表1中1-4为滴加温度考察实验，实验结果可以看出在较低温度下3-硝基-4-甲基吡啶收率较低，随着温度的升高收率有所增加，继续提高温度收率开始下降，这可能因为温度过高导致副反应发生导致，最佳的滴加温度为0 ℃。

表1中2、5-8项为保温温度对中间体1的收率影响。在相同保温时间等条件下，保温温度较低时，由于反应能量不足收率较低，随着温度的升高中间体1的收率先增大后缓慢降低，当保温温度为25 ℃时，收率最大。表中2、9-12项为保温时间对中间体1收率的影响，对结果进行分析，随着反应时间的延长，反应收率逐渐提升，当反应时间为7 h时再增加反应时间收率变化不明显，当反应时间大于10 h时收率略有下降，因此，最佳的反应时间为7 h，表1中11、13-16项为硝酸加入量对收率的影响，结果可以看出硝酸的加入也呈现出先增大后趋于平衡的趋势，当n（硝酸）∶n（4-甲基吡啶）为1.3时收率最大为93.3%。

2.2  3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺优化

对3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了合成过程中反应温度、反应时间、催化剂加入量对3-氨基-4-甲基吡啶收率的影响（见表2）。

表2为3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺优化结果，其中1-5项为反应温度单因素考察实验，对结果分析可知，随着反应温度的增加3-氨基-4-甲基吡啶收率增大，当温度高于70 ℃时，收率开始下降，因此最佳的反应温度为70 ℃。表2中4、6—9项为反应时间优化实验，从结果中可以看出随着反应的进行，收率也逐渐增加，当反应时间7 h时收率趋于平稳，因此最佳的反应时间为7 h，表2中8、10-12项为Pd/C催化剂加入量单因素实验，当催化剂加入量为6%时，中间体2收率最佳，该条件为最佳。

2.3  2-氯3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺优化

对2-氯3-氨基-4-甲基吡啶的合成工艺进行了单因素优化，分别探索了合成过程中反应温度、盐酸加入量、氯气通入量对2-氯3-氨基-4-甲基吡啶收率的影响（见表3）。

表3为2-氯3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺优化结果，表3中1-5项为反应温度的优化结果，分别进行了30、40、50、60、70 ℃时CAPIC收率变化情况，随着反应温度的升高CAPIC的收率随之增加，当温度为50 ℃时，收率为67.5%，继续提高温度收率开始下降，最佳的反应温度为50 ℃。表3中3、6-9项为体系浓度对收率影响，呈现出先增大后趋于平稳的趋势，当浓度较大时容易产生副产品，因此，最佳的体系浓度为30%。表3中3、10—14项为氯气加入量考察实验，随着氯气加入量的增加收率增大，当加入量大于1.6∶1时，变化不明显，因此最佳的加入量为n（氯气）∶n（3-氨基-4-甲基吡啶）=1.6∶1。

3  结 论

1）以4-甲基吡啶为起始原料，经硝化、还原、氯化三步反应合成了医药中間体2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶;

2）利用单因素法对2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶合成工艺进行了优化，得到了最佳工艺条件，总收率为68.3%。

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基金项目：黑龙江省自然科学基金（项目编号：H2016092）;黑龙江省省属高等学校基本科研业务费科研项目（项目编号：2017-KYYWFMY-0657）。

收稿日期：2019-08-01

作者简介：徐红纳（1976-），女，河南省南阳市人，讲师，硕士，2007年毕业于中国地质大学（北京）分析化学专业，研究方向：药物化学技术。E-mail：13838782@163.com。

通讯作者：才玉婷（1981-），女，中级实验师，研究方向：药学。E-mail：joanna_688@126.com。