沃替西汀-水杨酸水合物的制备方法探究*

张宪瑞，高 蕾，何桂园，梁燕妮，杨红梅

(梧州学院化学工程与资源再利用学院，广西 梧州 543002)

多数活性药物成分(APIs)由于溶解度低，导致其在药物配方后期或者临床前研究阶段研发失败。通过对活性药物成分的固体形态选择和优化，通常能够改善活性药物成分的溶解度[1]，可以得到具有更高生物利用度的高溶解性口服制剂产品[2-3]。在不影响APIs固有的共价性质和药理特性的前提，成盐是提高难溶性药物分子溶解度最广泛使用的方法之一。沃替西汀(VOT)是一种新型抗抑郁药物，主要用于治疗重度抑郁症(MDD)[4-5]，由于其水溶性低(0.1 mg/mL)，上市的药品为其氢溴酸盐形式[6]。有大量专利和文章[7-8]报道过一些沃替西汀盐，成盐的目的都是期望通过药物固态化学改善沃替西汀的溶解度，从而开发出沃替西汀新剂型。药-药盐型是药物晶体工程热点研究领域，一方面可以通过药-药盐型改善药物的理化性质，从而改善药物的生物利用度；另一方面，药-药盐型所用到的共晶物质(CCF)，本身已经是上市的药物，安全性高，不需要进行药物上市后期所需要进行的毒性及安全性实验，缩短了研发周期，节约了成本，具有重要的意义。乙酰水杨酸(ASA)，即阿司匹林，为非甾体抗炎药，在人体内水解成水杨酸从而发挥解热、镇痛、抗炎抗风湿的作用。

本文主要探究VOT与ASA成盐物(如图1所示)同VOT与SA成盐物[9]进行比较，探究两者成盐物结构是否一致；如若不一致，两种晶体之间是否存在相互转化的条件，从而确定两种盐型的稳定性。由于药物制剂的溶出度和稳定性以及生物利用度在一定程度上受控于结晶工艺。晶型所带来的转变，同时也会直接影响制剂的性能，质量上也会跟着发生变化。综上所述，药物的结晶工艺和晶型转变这两者之间的关系好坏，对原药物的溶解度以及制剂的质量和药物对人体产生的效果都有及其重要的意义。

图1 沃替西汀(VOT)、乙酰水杨酸(SAS)和水杨酸(SA)的分子结构图

1 实 验

1.1 仪器与试剂

Agilent Gemini E型单晶衍射仪，安捷伦公司。

沃替西汀(分析纯)，上海诺星医药科技有限公司；乙酰水杨酸(分析纯)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；甲醇(分析纯)，梧州华辉贸易有限公司；所有用水均为二次蒸馏水。

1.2 实验方法

1.2.1 VOT-SA-0.5H2O盐的制备

(1)将20.00 mg的VOT与12.00 mg的ASA放入25 mL的圆底烧瓶内，加入4 mL甲醇和2 mL的蒸馏水(体积比为2∶1)，在室温条件下，连续搅拌2 h直至两种物质全部溶解并反应，获得饱和溶液。

(2)将饱和溶液置于玻璃试管中，用封口膜封上试管口，同时在封口膜上扎3个小孔，室温条件下缓慢挥发溶剂，12天后试管中析出无色透明的块状晶体。

2 结果与讨论

2.1 VOT-SA-0.5H2O盐晶体形貌分析

VOT-SA-0.5H2O盐的晶体形貌如图2所示，由晶体形貌图片可知VOT-SA-0.5H2O盐是无色透明的块状晶体。

图2 VOT-SA-0.5H2O盐(甲醇∶水=2∶1)的晶体形貌图

2.2 VOT-SA-0.5H2O盐结构分析

本文采用X射线单晶衍射分析技术、测定了VOT-SA-0.5H2O盐的晶体结构，其晶体学特征为：键长a=9.6181(14)，b=13.540(2)，c=19.473(3)，键角α=78.218(11)°，β=77.420(12)°，γ=74.848(13)°，Z=4，V=2321.26，具体所得晶体结构相关氢键、氢键数据如表格1，2所示，VOT-SA-0.5H2O为三斜晶系，P-1空间群，不对称结构单元中含有2个沃替西汀阳离子，2个水杨酸阴离子和1个水分子。其中2个水分子和2个水杨酸阴离子通过O-H…O氢键形成了个四聚体，四聚体通过N-H…O氢键和2个水杨酸阴离子、4个沃替西汀阳离子形成了二维网状结构(如图3所示)。

表1 VOT-SA-0.5H2O盐晶体学数据表

续表1

表2 VOT-SA-0.5H2O盐氢键表

图3 VOT-SA-0.5H2O盐晶体结构图

2.3 VOT-SA-0.5H2O盐的制备方法探究

文献[9]已报到VOT-SA盐型，其制备方法是将VOT和SA放在无水甲醇中搅拌反应，室温挥发，最终得到了VOT-SA盐，其反应过程如图4所示。

图4 VOT-SA盐的制备过程

研究发现将VOT和ASA在甲醇-水混合溶液中，通过搅拌反应， ASA在水中解成了SA-0.5H2O，SA-0.5H2O与VOT进一步结合生成了VOT-SA-0.5 H2O盐，其反应过程如图5所示。

图5 VOT-SA-0.5H2O的制备过程

综合上述两种方法得到了VOT-SA盐和VOT-SA-0.5H2O盐两种多晶型结构，进一步探究水溶剂是否是诱导两种不同多晶型产生的关键因素，所以本文设计以下实验来验证：

(1)将VOT和SA置于无水甲醇中，可以得到VOT-SA盐，如若将VOT和SA置于甲醇-水的混合溶剂中，是不是可以转换成为VOT-SA-0.5H2O盐，为此我们设计了三种不同比例的甲醇-水混合溶剂(体积比为2∶1，1∶1和1∶2)，单胞测试结果证明得到的均是VOT-SA盐，如图6所示为其单胞测试结果。

图6 单胞测试图

3 结 论

本文发现VOT与乙酰水杨酸(ASA)在甲醇∶水(2∶1)中析晶出无色透明的块状晶体为VOT-SA-0.5H2O盐，得到了其晶体结构；并且初步探究了VOT-SA-0.5H2O盐与VOT-SA盐之间是否存在晶型转化的问题，实验证明，两种盐型都是稳定存在的晶型，相互之间不能转化，只能通过各自的制备方法获得。本课题的研究对未来药物盐型多晶型的研究提供了一定的设计思路，为未来药物结晶工艺提供了实例素材，具有重要的医药科学意义。