维生素E联合小剂量阿司匹林对子痫前期高危孕妇母婴结局的改善效果及其可能机制

马国芳 张喜梅

(青海省妇女儿童医院妇产科，西宁市 810007，电子邮箱：1374766527@qq.com)

子痫前期病因尚不明确，多与遗传、胰岛素抵抗、氧化应激、炎性反应、血管内皮受损、螺旋小动脉重铸障碍、营养不良等有关，病情进展快，是临床导致母婴不良结局的首要原因，严重时导致母婴死亡[1]。阿司匹林是心脑血管疾病的一级预防用药，而小剂量阿司匹林也可用于高危孕妇子痫前期的预防[2-3]。维生素E是人体不可或缺的营养素，其水解产物生育酚具有抗氧化、促进性激素分泌的作用，在临床上维生素E也被用于治疗反复性流产和不育症。有研究显示，子痫前期孕产妇维生素E水平低下，且维生素E缺乏可能参与子痫前期的病理过程[4-5]，并且与子痫严重程度相关[6]。但目前关于补充维生素E对子痫前期是否具有预防和治疗作用仍存在争议。本研究探讨维生素E联合小剂量阿司匹林对子痫前期高危孕妇母婴结局的改善效果，以及对氧化应激、炎性反应、血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2018年12月在我院产检且分娩的180例子痫前期高危孕妇作为研究对象。纳入标准：(1)单胎、初次妊娠、无其他妊娠并发症；(2)符合以下任一情况者，包括既往子痫前期病史、孕前糖尿病、高血压、慢性肾脏病、抗磷脂抗体综合征；(3)符合以下两项及以上者，包括肥胖(体质指数≥28 kg/m2)、高龄(分娩年龄≥35岁)、家族性(母亲或姊妹)子痫前期史。排除标准：(1)阿司匹林、维生素E不耐受者；(2)严重肝、肾、心、脑功能不全者；(3)有吸毒、吸烟、酗酒、药物滥用等不良嗜好者；(4)患传染病、风湿免疫性疾病的孕产妇；(5)采用辅助生殖技术、双胎或多胎者。研究过程中退出15例，剔除5例，最终160例纳入研究。采用随机数字表法将孕产妇分为观察组和对照组各80例，两组孕产妇一般资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。本研究已获得我院医学伦理委员会批准，孕妇均签署知情同意书。

表1 两组孕产妇一般资料比较(x±s)

1.2 干预方法 两组均于孕12～20周起口服阿司匹林肠溶片(拜耳医药有限公司，国药准字J20130078)100 mg/次，1次/d，至孕34周。观察组同时服用维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司，国药准字H33020187)100 mg/次，1次/d，直至妊娠结束。所有孕妇根据正常围产保健程序全程跟踪随访。

1.3 观察指标 (1)新生儿一般情况：记录两组新生儿出生时胎龄、身长、头围、体质量和出生后1 min Apgar评分,以及畸形、早产儿、极低出生体重儿及新生儿窒息的发生率。(2)孕妇的情况：观察并记录孕妇的不良事件，包括溶血、肝酶升高、血小板减少综合征(hemolysis，elevated liver enzymes，and low platelets syndrome，HELLP)发生率、子痫前期发生率及发生时间。HELLP诊断标准[7]：① 血管内溶血：外周血涂片见破碎红细胞、球形红细胞；胆红素≥20.5 μmol/L；血红蛋白轻度下降；乳酸脱氢酶水平升高；② 肝酶水平升高：ALT≥40 U/L或AST≥70 U/L；③ 血小板计数减少：血小板计数<100×109/L。子痫前期诊断标准[7]：妊娠20周后出现收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，且伴有下列任一项：尿蛋白≥0.3 g/24 h，或尿蛋白/肌酐比值≥0.3，或随机尿蛋白≥(+)；无蛋白尿但伴有以下任何一种器官或系统受累：心、肺、肝、肾等重要器官，或血液系统、消化系统、神经系统的异常改变，胎盘-胎儿受到累及等。(3)血管内皮指标：采集产妇入院分娩前静脉血8 mL，采用放免法检测血浆内皮素1(试剂购自南京建成生物工程研究所，批号：H093)水平，采用硝酸还原法检测一氧化氮水平(试剂购自南京建成生物工程研究所，批号：A013-2-1)。(4)氧化应激及炎性因子：分娩后取部分胎盘组织，加入磷酸缓冲盐溶液研磨，1 2000 r/min离心10 min，取上清，采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，采用酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)法检测晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products，AOPP),采用化学荧光法检测活性氧,采用钼酸铵法检测过氧化氢酶(catalase，CAT),采用ELISA法检测白细胞介素(interleukin，IL)-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的含量，试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供(A001-3-2、E004-1-1、A007-1-1、H007、H052)。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组新生儿一般情况比较 观察组新生儿出生时胎龄、身长、头围、体质量均优于对照组，早产儿、极低出生体重儿率低于对照组(均P<0.05)。两组新生儿出生后1 min Apgar评分、畸形率，以及新生儿窒息发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

表2 两组新生儿一般情况比较

组别n畸形率[n(%)] 早产儿[n(%)]极低出生体重儿[n(%)]新生儿窒息[n(%)]观察组800 17(21.3)4(5.0)7(8.8)对照组800 30(37.5)12(15.00)10(12.5) t/χ2值—6.5314.4440.965P值—0.0120.0350.316

2.2 两组孕妇的不良事件发生情况比较 观察组有10例(12.5%)发生子痫前期，对照组有22例(27.5%)发生子痫前期，观察组子痫前期发生率低于对照组(χ2=4.878，P=0.028)。观察组子痫前期发病孕周为(35.8±1.2)周，对照组为(34.6±1.3)周，观察组子痫前期发病孕周晚于对照组(t=2.954，P=0.004)。两组均有1例(1.3%)孕产妇发生HELLP综合征。观察组、对照组胎盘早剥的发生率分别为0、1.3%(1/80)，差异无统计学意义(χ2=1.367，P=0.292)。

2.3 两组孕妇血管内皮功能比较 观察组血浆内皮素1水平低于对照组，一氧化氮水平高于对照组(均P<0.05)，见表3。

2.4 两组胎盘组织氧化应激和炎性因子水平比较 观察组SOD、CAT水平高于对照组，AOPP、活性氧、IL-6和TNF-α水平低于对照组(均P<0.05)，见表4。

表4 两组胎盘组织氧化应激和炎性因子水平比较(x±s)

3 讨 论

子痫前期是导致母婴不良结局的首要原因，随着二胎的开放，我国高龄产妇也随之增多，因而子痫前期发病率亦增高，如何有效预防子痫前期成为重要议题。

维生素E具有强大的抗氧化能力，可保护细胞膜的完整性和稳定性，具有改善女性生育能力以及预防流产的作用。有研究表明，维生素E的缺乏可能参与子痫前期的病理进程[6]，而应用维生素E单药或者联合硫酸镁、低分子肝素等药物干预子痫前期孕妇，可以取得一定疗效[8-13]。阿司匹林是常见的抗血小板药，通过抑制血小板血栓素A2合成进而抑制血小板聚集，预防微血栓形成，临床上可作为子痫前期的预防用药[2，14]。目前阿司匹林联合维生素E主要用于复发性流产的干预[15]，有关其治疗子痫前期效果的研究报告较少。本研究结果显示，观察组新生儿发育指标均优于对照组，早产儿、极低出生体重儿、子痫前期发生率低于对照组，且子痫前期发病孕周晚于对照组(P<0.05)，提示与单纯小剂量阿司匹林比较，联合维生素E干预子痫前期孕妇，能够更好地促进胎儿发育，改善母婴结局。

子痫前期发病的重要环节之一是全身血管异常痉挛引起母体血管内皮细胞受损，直接导致内皮素1及一氧化氮分泌异常[16]。本研究结果显示，观察组内皮素1水平低于对照组，一氧化氮高于对照组(P<0.05)，提示维生素E联合小剂量阿司匹林，对子痫前期高危孕妇的血管内皮功能的保护效果优于单用阿司匹林。子痫前期发病的另一个重要环节是氧化应激，子宫螺旋小动脉重铸障碍、胎盘缺血再灌注损伤可刺激大量氧自由基产生，引起炎性介质大量释放，促进胎盘脂质过氧化，加速胎盘老化和功能下降，导致围产儿不良结局[17]。有研究显示，子痫前期严重程度与胎盘氧化应激和炎性因子水平相关[6，18]。本研究结果显示，观察组SOD、CAT水平高于对照组，AOPP、活性氧、IL-6和TNF-α水平低于对照组(P<0.05)，提示维生素E联合小剂量阿司匹林能够更好地抑制胎盘组织氧化应激状态，降低炎性因子水平。但亦有研究显示，使用维生素E并不能降低子痫前期的风险[18]。我们认为这可能与相关研究采用维生素E干预时间较晚有关，如干预时间太晚孕妇可能已经出现子痫前期，导致疾病无法逆转，从而导致结果出现偏倚。但本研究样本量较小，所得结果还需进一步进行大样本的研究证实。

综上所述，与单纯小剂量阿司匹林比较，应用维生素E联合小剂量阿司匹林干预子痫前期高危孕妇，可更好地促进胎儿发育，改善母婴结局，这可能与其更有效地血管内皮功能、抑制胎盘氧化应激和炎性反应有关。