艾灸治疗溃疡性结肠炎效应机制研究进展

钟蕊　翁志军　赵继梦　李昆珊　吴璐一　黎梅　黄艳　顾沐恩　周志刚　许琼

摘要 检索2010年1月至2020年2月万方数据库（Wangfang Data）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊平台（VIP）及Pubmed数据库中，艾灸治疗溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）临床与实验机制研究文献。以“艾灸”或“灸法”或“moxibustion”“溃疡性结肠炎”或“炎症性肠病”或“ulcerative colitis”为检索词，纳入临床或实验机制研究文献，排除综述类文献、个案、病例报告等，最终筛选出46篇国内外相关文献，以此总结近10年艾灸治疗UC临床及实验机制。从调节患者免疫平衡、调节肠道菌群、改善肠黏膜屏障功能、调节细胞凋亡进行分析综述并对未来研究提出思考与展望。

关键词 溃疡性结肠炎;艾灸;肠黏膜屏障;细胞凋亡;免疫平衡

Research Progress on the Mechanism of Moxibustion in the Treatment of Ulcerative Colitis

ZHONG Rui1，WENG Zhijun2，3，ZHAO Jimeng2，3，LI Kunshan2，WU Luyi2，LI Mei1，HUANG Yan2，3，GU Muen2，ZHOU Zhigang4，XU Qiong1

（1 Shanghai Institute of Qigong，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China; 2 Key Laboratory of Acupuncture and Immune Effect，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200030，China; 3 Department of Acupuncture and Immunology，Shanghai Institute of Acupuncture，Moxibustion and Meridian; 4 Jiangxi School of International Education，University of Chinese Medicine，Nanchang 330004，China）

Abstract The author searched clinical and experimental mechanism literatures of moxibustion treatment of ulcerative colitis（UC）in Wangfang Data，China Journal Full-text Database（CNKI），VIP Chinese Journal Platform（VIP）and Pubmed Database from January 2010 to February 2020.“艾灸” or “灸法” or “moxibustion”，“ulcerative colitis” or “inflammatory bowel disease” or “ulcerative colitis” were used as search terms to include clinical or experimental mechanism research literature.Review literatures，cases，case reports etc.，were excluded.Finally 46 domestic and foreign related literatures were selected to summarize the clinical and experimental mechanisms of moxibustion treatment of UC in the past ten years.The author analyzed and reviewed the immune balance of the patients，regulation of intestinal flora，improvement of intestinal mucosal barrier function，and apoptosis regulationes of，and proposed the thinking and prospects for future research.

Keywords Ulcerative colitis; Moxibustion; Intestinal mucosal barrier; Apoptosis; Immune balance

中圖分类号：R245文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.031

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种累及直肠、结肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症性肠病，临床变现主要为腹痛、腹泻、黏液脓血便等，有时也会出现肠外表现，主要累及关节、肝胆、眼睛、口腔及皮肤[1-2]，发病病情轻重不等，病情多反复发作或长期迁延，病程漫长。随着病情迁延反复，易导致结肠息肉增生，肠腔狭窄，并有可能引起结肠炎相关性癌变[3-4]。全球UC总发病率为1.2～20.3/10万人，患病率为7.6～245/10万人[5]，近年来我国UC的发病率也呈现增高趋势，现已成为消化系统常见疾病，危害国民身体健康。

目前溃疡性结肠炎的发病机制尚未明确，目前的研究主要认为与遗传易感性[6]、外部环境、内部肠道免疫紊乱、肠黏膜屏障损伤等有关[7-8]。中医学无“溃疡性结肠炎”病名，临证多归为“肠风”“肠澼”“久泻”等进行辨证论治。艾灸治疗UC具有安全性高、远期疗效好等优势。艾灸可通过调节患者免疫平衡、调节肠道菌群、改善肠黏膜屏障功能、调节细胞凋亡等改善肠道炎性反应。

1 艾灸治疗UC临床机制研究

1.1 艾灸调节UC患者肠道免疫功能

UC发生发展与肠道免疫功能密切相关，固有免疫和获得性免疫均参与了炎性反应发生发展及迁延过程。免疫细胞在参与免疫应答的同时也触发病理性炎性反应的产生，分泌大量炎性细胞因子，导致肠道黏膜病理性损伤。研究表明艾灸可以通过调控免疫细胞、免疫分子，多通路多靶点改善免疫功能紊乱，起到治疗作用。

免疫细胞数量众多，如巨噬细胞、树突状细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等，它们共同参与机体固有和获得性免疫。树突状细胞是一种抗原提呈细胞，是固有免疫和获得性免疫间的作用桥梁，可抑制肠道炎性反应产生，其免疫功能的正常发挥有赖于IL-23、TLRs等的调节作用。IL-23与Th17细胞结合可以促进促炎性反应因子IL-17被大量分泌，加剧肠道炎性反应。研究表明温针灸中脘、气海、天枢等可有效下调UC患者血清中IL-17、IL-23水平，达到抑制肠道炎性反应[9]，缓解UC患者临床症状。

T淋巴细胞参与介导的免疫反应也是UC发生的重要机制之一，T淋巴细胞根据功能的不同可分为辅助性T细胞（Help T Cell，Th）、调节性T细胞（Regulatory T Cell，Treg）和细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Cell，Tc）等。Th17是Th细胞的一种亚型，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α）等炎性细胞因子[10]。隔药灸可下调患者外周血清中异常表达的Th17细胞水平[11]，抑制肠道炎性反应从而治疗UC。IL-17可与内皮细胞、巨噬细胞、成纤维细胞等受体细胞结合，诱导炎性细胞因子表达，引起肠上皮细胞及黏膜损伤及破坏。隔药灸气海、中脘、天枢等可下调UC患者血清中IL-17含量[12]。IL-17F可诱导肠道组织和细胞分泌炎性因子造成机体组织病理性损伤。壮医药线点灸可下调UC患者外周血清IL-17F水平[13]，从而抑制肠道黏膜局部炎性反应。

免疫细胞因子作为炎性反应递质介导产生肠黏膜病理性损伤是UC患者发病的重要機制之一。研究发现IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、TNF-α等促炎免疫细胞因子可介导UC发病，而抗炎免疫细胞因子IL-10、TGF-β可维持肠道免疫功能[14-15]。机体内促炎因子异常高表达是UC发病机制之一。IL-8可激活并趋化中性粒细胞，在中性粒细胞介导的免疫损伤中起到重要作用，与UC患者肠道黏膜病变相关。IL-10是一种由单核细胞和巨噬细胞产生的抗炎性因子，可抑制中性粒细胞、单核细胞产生促炎性因子，临床研究发现UC患者结肠黏膜中IL-10含量明显低于正常人，提示UC发病与IL-10含量降低有关[16]。循阳明经重灸可上调抗炎因子IL-10表达并抑制促炎因子IL-8生成[17]，达到抑制炎性反应目的。

IL-6、TNF-α是导致肠黏膜损伤和溃疡产生发展的重要促炎细胞因子，可与IL-8等协同作用，诱导炎性反应递质产生，导致炎性反应细胞浸润肠道组织，加重肠黏膜炎性反应。吴焕淦等运用隔药灸可同时下调结肠黏膜TNF-αR1、TNF-αR2表达[18]。针刺联合脐环穴隔姜灸可下调UC患者TNF-α、IL-8[19]。艾灸中脘、神阙、气海能够明显下调UC患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8[20]。以上实验表明艾灸治疗UC机制与下调机体内TNF-α、IL-6、IL-8炎性反应因子水平有关。

ICAM-1是一种细胞黏附因子，可影响中性粒细胞黏附、活化，介导体内炎性反应。研究显示UC患者血清中IL-8及ICAM-1含量均增多。隔药灸或隔麸灸可明显降低UC患者血清内IL-8、ICAM-1及其基因表达，通过抑制IL-8mRNA的表达，减少IL-8产生，并抑制ICAM-1mRNA转录，下调ICAM-1黏附分子的合成，起到消除肠黏膜炎性反应的作用[21]。

1.2 艾灸调节UC患者结肠黏膜免疫

BTNL2基因的表达具有广泛性，可表达于脑、心脏、肾脏、肝脏、肾脏、小肠、结肠、胸腺中，但是BTNL2蛋白质的表达多存在与黏膜和淋巴组织中。研究发现当结肠上皮大量炎性反应渗出，上皮细胞生长出现异常调控，结肠中BTNL2也处于高表达，说明BTNL2参与调节结肠黏膜免疫[22]。研究发现BTNL2基因突变与自身免疫性疾病有关[23]，在调节T细胞过程中发挥重要作用。T细胞亚群异常活化会引起UC发病，而BTNL2可以抑制T细胞的活化，在T淋巴细胞活化过程中抑制CD4+T细胞活化增殖，从而达到治疗UC目的。HLA-D家族的一系列生物标志物与BTNL2关系最为密切，HLA-D属于HLA-Ⅱ类分子，是外源性抗原的递呈分子，可激活免疫应答，过度表达会引起免疫反应，这可能是UC发病机制之一。赵文文等[24]通过PCR法分析有关的脐灸疗法对缓解期UC患者结肠黏膜内相关靶点的调控，对比肠黏膜相关靶点治疗前后生物标志物的表达，可以发现脐灸治疗后的UC患者结肠黏膜中BTNL2表达明显上调，HLA-DQA1、HLA-DRA均明显下调。脐灸疗法可有效提升结肠黏膜中BTNL2的表达，并且对2个HLA分子具有良好抑制作用，从而抑制UC结肠黏膜中过度活化的免疫应答。

2 艾灸治疗UC的实验机制研究

2.1 艾灸调节UC肠道菌群

肠道菌群是一个复杂的生态系统，具有促消化和营养吸收、免疫调节、生物屏障等生理功能。肠道菌群与肠黏膜的正常发育相关，肠道菌群缺失会导致肠黏膜绒毛毛细血管、黏膜淋巴组织的发育出现缺陷，影响细胞分泌。肠道菌群还可以通过调节免疫细胞的Toll样受体表达，介导免疫反应[25]。

研究表明UC发病与肠道菌群失调有着密切联系[27]，肠道内菌群数量和比例发生变化，或肠道菌群通过介导免疫反应都可影响肠道炎性反应发生发展。研究发现UC患者肠道菌群种类和数量都发生了变化[28]，且在UC发病过程中不仅仅是单一菌群失调，通常存在多种菌群数量的改变，主要表现为益生菌的减少和条件致病菌的增加。艾灸关元、足三里能够调节UC小鼠肠道菌群群落丰度的异常改变，促进UC模型小鼠肠道菌群多样性的恢复[29]。艾灸双侧天枢穴可以减少UC大鼠肠道内糖杆菌属、鞘氨醇单胞菌和巴氏杆菌属，促进UC大鼠肠道内菌群水平趋近正常[30]，纠正结肠黏膜病变。

2.2 艾灸可改善结肠黏膜屏障功能

结肠黏膜屏障是维护肠稳态的重要组成部分，结肠黏膜屏障损伤导致细菌易位和全身性炎性反应，UC患者结肠黏膜屏障遭受破坏，使得病原微生物、毒素和抗原在内的潜在有害物质从受损肠黏膜侵入人体，触发相关炎性反应。

结肠黏膜机械屏障由紧密连接蛋白（如Claudin蛋白、Occludin蛋白）、细胞间黏附分子（JAMs）、胞质蛋白（如ZO-1）等结构蛋白分子共同构成的一道机械屏障[31]。紧密连接蛋白在维持肠黏膜屏障完整性和通透性中起重要作用[31]，紧密连接蛋白的缺失会破坏肠黏膜完整性而导致肠黏膜通透性增高，并与免疫因子相互作用，诱发结肠道炎性反应[33]。既往研究表明在UC大鼠结肠组织中Occludin蛋白、JAM1蛋白、ZO-1等蛋白含量均明显降低，隔药灸预处理“天枢”可以有效提高Occludin蛋白、JAM1蛋白、ZO-1蛋白含量提升，对肠黏膜机械屏障中紧密连接蛋白起到保护作用[34]。麦粒灸中脘、关元、足三里可上调UC大鼠结肠黏膜的Occludin蛋白及ZO-1mRNA表达[35]，促进修复结肠黏膜机械屏障，达到治疗UC的目的。

UC病变累及黏膜层与黏膜下层，结肠黏膜下层由疏松结缔组织构成，结肠黏膜细胞外基质（ECM）是构成疏松结缔组织的重要组成部分，ECM的降解引起了UC的发生发展，而这一降解过程主要依赖于MMPs来完成。MMPs是一类巨噬细胞、VSMC等分泌的分解细胞外基质组分的Zn依赖性蛋白酶家族。葛维[36]采用艾灸天枢、足三里治疗UC模型大鼠，发现艾灸可以抑制MMP-1与TIMP-1的表达，从而促进了ECM的合成及阻止了ECM的进一步降解，使结肠黏膜得到修复并防止结肠黏膜进一步损伤，起到对UC的治疗目的。

2.3 艾灸对UC大鼠免疫细胞的影响

2.3.1 艾灸调节Th1/Th2平衡

Th1和Th2是辅助性T细胞的2个重要亚群，Th1细胞主要参与细胞免疫，分泌IL-2、IL-12、INF-γ、TNF-β，介导炎性反应的发生。Th2与体液免疫有关，主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等抗炎细胞因子。目前研究发现Th1/Th2细胞及其分泌的IL-2、INF-γ、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12表达失衡是UC发病重要机制之一。陈艳萍等[37]研究提示UC大鼠体内Th1/Th2失衡，通过隔药灸天枢、气海治疗，可下调结肠组织中INF-γ、IL-12水平，并上调IL-4、IL-10，促使Th1/Th2恢复平衡，减轻炎性反应，调控免疫平衡达到治疗UC目的。

2.3.2 艾灸调节Th17/Treg细胞平衡

Th17和Treg是CD4+T细胞2种与UC发病相关的重要亚型。研究表明UC患者结肠黏膜组织及外周血清中Th17细胞及其分泌的炎性细胞因子都呈现出高表达，而Treg细胞数量明显减少，且随着UC病情加重，Th17/Treg失衡加剧[38]。Th17细胞过度活化和Treg细胞抑制功能异常都会引起的免疫异常从而导致UC发生发展。研究显示UC大鼠结肠黏膜中IL-17、IL-23表达水平均高于正常水平，相关免疫平衡被打破，引起UC发病。隔药灸可下调UC大鼠结肠黏膜中IL-17、IL-23表达[39]，帮助Th17/Treg免疫平衡的恢复达到治疗UC的目的。TGF-β是Treg细胞分泌的主要細胞因子之一，是一种重要的负性免疫调节因子，能抑制免疫活性细胞的增殖分化及细胞因子和抗体的产生。实验证明UC大鼠血清含量中TGF-β表达降低，破坏Th17/Treg平衡是导致UC发生发展的因素之一。温和灸关元、足三里可以上调外周血清TGF-β含量，调节Th17/Treg细胞间比例，通过恢复免疫平衡治疗UC[40]。

2.4 艾灸调节结肠黏膜上皮细胞凋亡

有研究表明艾灸可通过抑制结肠黏膜上皮细胞凋亡治疗UC。细胞凋亡是细胞自主的有序死亡过程，结肠隐窝细胞通过细胞凋亡清除衰老细胞，以维持肠功能稳态[41]。研究证实，UC患者结肠黏膜上皮细胞凋亡速率明显增快，使得隐窝细胞因过度增殖而结构破坏，进而导致肠道黏膜机械屏障受损[42]。

环氧化酶-2（COX-2）是花生四烯酸（AA）转化为前列腺素E2（PGE2）过程中的关键酶，可以通过调控AA和PGE2水平来调节各种促凋亡和抑凋亡因子的表达。PGE2是一种可引起肠道溃疡发生的炎性反应因子。实验研究显示UC大鼠结肠组织中COX-2和PGE2都呈现出高表达[43]。

Bcl-2基因家族在细胞凋亡基因调控网络中起到关键作用，这其中包括以Bcl-2和Bax为代表的抗凋亡基因和促凋亡基因[44]。Bcl-2基因编码可直接影响线粒体功能，抑制细胞凋亡[45]。Bax基因在跨膜点位的编码区可自身形成同源二聚体或与Bcl-2形成异源二聚体，从而促进细胞凋亡。Bax作为促细胞凋亡基因，并且可以影响抗凋亡基因Bcl-2的凋亡作用，所以Bcl-2/Bax的比例一定程度上决定了细胞的存亡[46]。上皮细胞凋亡程度随着Bcl-2/Bax比例升高而活跃。UC的发病与结肠黏膜上皮细胞和炎性细胞的异常凋亡有着密切联系。隔姜灸、隔蒜灸及温和灸“均可抑制UC机体结肠组织COX-2、Bcl-2的表达并降低PGE2含量，通过下调Bcl-2从而调节了Bcl-2/Bax比例关系，使结肠黏膜上皮细胞凋亡趋向正常[47]。

Fas和FasL也可引起细胞凋亡，Fas是位于细胞上的跨膜受体，FasL为Fas的配体，两者结合就和会导致细胞凋亡的发生。研究表明隔药灸可以下调UC大鼠血清中Fas和FasL的表达，抑制结肠组织上皮细胞异常凋亡，达到治疗UC目的[48]。

3 展望与总结

溃疡性结肠炎病因复杂，发病机制尚未完全明确，目前已知艾灸可通过多靶点多通路协同作用于机体改善肠道炎性反应，但具体机制尚需要进一步阐明。根据艾灸疗法的特点，目前艾灸治疗UC机制研究存在以下几个方面值得深入探讨。不同灸量会产生不同灸效，不同灸量艾灸治疗UC临床有效率存在差异，灸量主要取决于艾柱大小、施灸壮数、施灸频次等。临床上对于艾灸治疗UC的灸量尚无统一标准，未来研究可探索不同艾柱大小、施灸壮数、施灸频次对于UC治疗的影响，进一步明确灸量与艾灸治疗效应的具体关系。艾灸根据施灸形式的不同，对于UC疗效也有差异。相关研究汇总近十年治疗腹泻相关疾病的灸法，发现温和灸和隔物灸对于慢性腹泻型疾病疗效更佳[49]。艾灸调节免疫功能因腧穴配伍不同而有差异，多选用督脉及膀胱经振奋阳气，任脉以调节气血，多气多血的阳明经以激发胃气[50]。未来应结合传统针灸理论，探究不同腧穴配伍及选穴原则治疗效应机制，为临床的优化选穴提供指导。

综上所述，不同灸法和灸量对UC治疗效应及疗效差异已经有相关阐述，但如何进一步改善具体症状、减少UC复发，以及具体效应间和量效关系方面的研究尚不全面。未来可作进一步研究以探寻最优疗法，并对艾灸干预治疗的不同时机进行对比，以期形成一套较为综合完善的艾灸治疗方案，获得艾灸治疗UC的最佳临床疗效。

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（2020-05-14收稿 责任编辑：徐颖）

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81674074）——基于VDR信号通路探讨艾灸对UC肠道抗菌肽的调控机制研究;上海市卫生计生委优秀人才培养计划项目（2018YQ11）——艾灸干预溃疡性结肠炎E3泛素连接酶TRIM31的免疫调节机制;上海市扬帆计划（17YF1417600）——针灸调控UC结肠组织差异表达circRNAs筛选与生物信息学挖掘作者简介：钟蕊（1995.08—），女，硕士，研究方向：针灸治疗消化疾病的临床与实验研究，E-mail：ZR1010xinxinxin@163.com通信作者：周志刚（1971.05—），男，博士，教授，研究方向：隔药饼灸治疗子宫内膜异位症的机制研究，E-mail：long-1987@126.com;许琼（1995.06—），女，硕士，住院医师，研究方向：针灸作用的基本原理与应用规律研究，E-mail：lkunshan@163.com