基于铁迁移动力学和热力学规律对藿香正气软胶囊生产技术的研究

李瑾　赵鹏　殷悦　吴高哲　常星　姜国志　李菲　李婷睿

摘要 目的：研究铁元素迁移对藿香正气软胶囊稳定性的影响。方法：利用紫外分光光度计法和电感耦合等离子体质谱测定藿香正气软胶囊中铁元素的分布情况。并通过吸附热力学模型、准二级动力学模型及叶洛维奇（Elovich）模型等对铁元素的迁移进行研究。结果：研究发现，铁离子从内容物向囊壳迁移的过程是一个吸热、熵驱动的自发过程，温度越高迁移越快;保质期内其迁移行为基本符合准二级动力学模型，超出保质期后的迁移行为可用叶洛维奇模型来描述。结论：本研究成果可应用于推测藿香正气软胶囊中铁元素的迁移规律，为制定产品质量控制技术标准提供一定的依据。

关键词 铁离子;软胶囊;吸附动力学;热力学;稳定性

Research on Production Technology of Huoxiang Zhengqi Soft Capsules Based on Iron Migration Kinetics and Thermodynamics

LI Jin1，ZHAO Peng1，YIN Yue1，WU Gaozhe1，CHANG Xing1，JIANG Guozhi2，LI Fei2，LI Tingrui1

（1 College of pharmacy of Shaanxi University of Chinese Medicine，Shaanxi Province Key Laboratory of New Drugs and Chinese Medicine Foundation Research， Xi′an 712046， China; 2 Shenwei Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Shijiazhuang 051430， China）

Abstract Objective：To study the effects of iron migration on the stability of Huoxiang Zhengqi Soft Capsule.Methods：The distribution of iron in Huoxiang Zhengqi Soft Capsule was determined by UV and ICP-MS.The transport of iron was studied by adsorption thermodynamics model，quasi second-order kinetics model and Elovich model.Results：It was found that the migration of iron ions from the content to the shell was a spontaneous process driven by endothermic and entropy.The higher the temperature was，the faster the migration was; the migration behavior within the shelf life was basically in accordance with the quasi second-order dynamics model，and the migration behavior beyond the shelf life could be described by the Elovich model.Conclusion：The results of this study can be used to speculate the migration rule of iron in Huoxiangzhengqi Soft Capsule，and provide some basis for the formulation of product quality standards.

Keywords Iron ion; Soft capsule; Adsorption kinetics; Thermodynamics; Stability

中圖分类号：R283文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.008

藿香正气系列制剂是临床夏秋季节常用中成药，有解表化湿、理气和中之功，广泛用于暑湿感冒、头痛昏重、脘腹胀痛及呕吐腹泻等疾病的治疗[1-3]，在今年年初发生的新冠疫情中，其还被推荐作为新冠肺炎诊疗方案的中成药之一[4]。藿香正气方首先由宋代医者制成散剂服用，后又将散即制成了丸剂。随着现代中成药制剂技术的快速发展，藿香正气方形成了一系列的现代制剂，如水剂、口服液剂、片剂、胶囊等剂型，且其各有不同的特点。其中藿香正气软胶囊制剂具有不含乙醇、纯药含量高、有效成分不易挥发及口感好等优点而备受消费者所青睐[5-6]。但在实际的生产过程中发现，藿香正气软胶囊对存储条件要求较高，一旦存储不当，囊壳就会变硬，导致软胶囊崩解迟缓;此外，还会出现渗油、粘结等问题[7]，这些问题极大地影响了产品质量。对藿香正气软胶囊制剂进行分析后发现，其内容物成分中生半夏的铁元素含量较高[8]，有研究表明，Fe3+可与明胶分子的酰胺键发生作用，生成基态络合物，且Fe3+容易通过芬顿化学与氨基酸反应生成羟基自由基，氧化氨基酸的氨基和中心碳原子，从而使明胶发生交联反应[9]。软胶囊囊壳的主要成为即为明胶，当生半夏中的铁与囊壳接触后，就有可能造成囊壳交联老化，从而导致藿香正气软胶囊崩解时间延长，内容物溶出速率下降及生物利用度降低等现象的发生。基于此，本文以藿香正气软胶囊为研究对象，着重考察和分析了内容物中铁元素迁移的规律，以期为如何抑制铁元素的迁移，从而为优化生产工艺，改善产品质量提供一定的技术参考。

根据式（2）可以作lnKd-1/T曲线图，计算出△H0、△S0、△G0。结果如表2所示。

△H0為正值，说明软胶囊囊壳对铁离子的吸附为吸热过程;△S0为正值，说明了软胶囊囊壳对铁离子的吸附是熵驱动过程;△G0均小于零，表明软胶囊囊壳对吸附铁离子是自发进行的。随着温度的升高，铁的迁移速度越来越快，从而导致胶皮交联速度变快。

2.2.5 静态吸附动力学曲线 本研究根据2017—2019年3年共12批次的藿香正气软胶囊中囊壳的铁离子吸附量（每3个月取样1次，测定内容物中铁离子的减少量）与时间的关系绘制了图4，即为囊壳对内容物中的铁元素静态吸附动力学曲线，反应了吸附量随吸附时间变化的曲线。

由图4可知，吸附量均随吸附所用时间的增加而逐渐增大，在接近厂家规定的产品失效期时，内容物中铁离子含量的变化越来越小，可认为囊壳对于内容物的铁离子吸附基本趋于平衡。

2.2.6 静态吸附动力学 采用准二级动力学模型对上述吸附动力学过程进行拟合，从而对吸附行为进行预测，准二级动力学模型的表达式为[11-13]：t/qt=1/kqe2+t/qe（6），其中：qe为铁离子在达到平衡时对吸附质的吸附量（mg/g），k为速率常数[L/（mg·月）]，qt为囊壳在t时刻的吸附量（mg/g），t为吸附所用的时间（月）。由准二级动力学方程可知，t/qt对t作图。见图5。可以根据拟合结果得到铁元素的静态吸附动力学参数。

如图5所示，铁元素的静态吸附过程较好地符合准二级动力学模型。其准二级动力学线性方程为：y=0.096 6x+0.614 5，相关系数R2为0.961 7。由拟合的线性方程的斜率可以获得铁元素的平衡吸附量qe为10.4 mg/g，接近由实验测得的平衡吸附量，说明产品在有效期内，利用准二级动力学模型能对铁元素的静态吸附动力学进行准确地拟合。

模拟叶洛维奇（Elovich）模型：生产厂家目前规定的藿香正气软胶囊的有效期为3年，本文又考察了2014—2016年这3年的藿香正气软胶囊囊壳中铁离子的含量变化情况，研究发现，当超过3年有效期后，软胶囊内容物中铁离子的迁移速度大大加快，迁移规律不能用准二级动力学模型来模拟。因此采用叶洛维奇模型对2014—2016年每3个月共12个批次的藿香正气软胶囊铁元素含量进行拟合。叶洛维奇模型的表达式为[14-16]：qt=1βlnt+1βln（αβ） （7），其中，α为软胶囊囊壳吸附铁离子的初始吸附速率，mg/（g·mon），β为该模型常数，mg/g。

由叶洛维奇模型可知，qt对lnt作图，结构如图6所示。

如图6所示，根据叶洛维奇模型拟合2014—2016年这3年间生产的藿香正气软胶囊囊壳中铁离子的含量变化情况可知，铁元素的静态吸附过程较好地符合叶洛维奇模型。拟合所得的方程为：y=2.339 65x+0.573 28，相关系数R2为0.989 4。由截距与斜率可以获得叶洛维奇模型常数β约为0.13 mg/g，它是与吸附活化能相关的常数[17]，初始吸附速率α约为91.08 mg/（g·月）。拟合度较高，说明采用叶洛维奇模型能对铁元素的静态吸附动力学进行准确地拟合，证实了生产厂家目前规定的藿香正气软胶囊3年保质期科学合理。

本文通过对藿香正气软胶囊中内容物中铁元素向囊壳的迁移过程的热力学及动力学性质的研究发现：软胶囊囊壳对内容物中铁离子向囊壳的迁移是一个吸热、熵驱动的自发过程，温度越高，迁移速度越快，胶皮越易于交联老化，产品的保质期越短。通过对在36个月保质期内产品的铁元素迁移动力学发现，其基本符合准二级动力学模型。当产品一旦超过保质期后，其铁元素的迁移速度大大加快，伴有明显的活化能变化，基于铁的迁移理论认为目前厂家制定的保质期较为合理，本研究成果可为制定其他软胶囊产品质量控制技术标准提供理论依据。

3 讨论

基于以上研究发现藿香正气软胶囊成品在保质期内的储存温度对内容物中的铁元素向囊壳的迁移具有很大程度的影响，因而软胶囊成品在流通环节的温度控制尤为重要。我们推断造成软胶囊类产品在保质期内出现稳定性问题的一个重要原因可能是成品在流通环节，尤其是零售时的存储温度不合格规定。

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（2020-07-01收稿 责任编辑：王明）

基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1706903）;国家自然科学基金项目（1403101）;陕西省重点研发计划项目（2020SF-315）;陕西省自然科学基金项目（2019JM-502）;陕西省科技厅自然科学基础研究计划项目（2018JQ8037）;陕西省重点实验室基金项目（19JS019）作者简介：李瑾（1979.12—），女，博士，副教授，研究方向：中药制剂，E-mail：2051014@sntcm.edu.cn