三伏贴治疗变应性鼻炎疗效的Meta分析

蔡晓鹏万长秀赵瑜王敏刘梦婷田苓华

变应性鼻炎（allergic rhinitis,AR）即过敏性鼻炎，是体外环境中的过敏原作用于特应性个体后出现免疫球蛋白（immunoglobulin E,IgE）介导的鼻腔黏膜的过敏性炎症，临床主要表现为突然和反复发作性鼻痒、打喷嚏、流涕和鼻塞等[1]。根据指南[2]，目前西医对于AR的治疗最佳推荐用药为鼻内糖皮质激素。但激素用药不适用于儿童和激素用药禁忌的人群，长期使用糖皮质激素会产生不同程度的不良反应[3]，在治疗AR上有一定的局限性。

中医学将变应性鼻炎归属于“鼻鼽”的范畴。中医采用三伏贴疗法，在人体腧穴进行药物贴敷，操作简单，患者接受度高，临床疗效显著[4]。通过查阅相关文献后发现，近年来关于三伏贴治疗AR的发文量较多，但缺乏对文献数据系统地整理，且文献质量参差不齐，研究结果差异性较大，因此客观地评价三伏贴治疗AR疗效的研究是必不可少的。本文旨在通过Meta分析的方法，以期从循证角度评价三伏贴治疗AR的疗效，为临床应用提供参考。

资料与方法

1 资料来源

采用计算机检索中国学术期刊数据库（CNKI）、万方医学网、重庆维普数据库（VIP）、中国生物医学数据库（CBMdisc）、Cochrane library、Pubmed数据库，所有数据库检索截止至2018年12月，语言为：中文、英文，检索后不能获得全文的文献，通过湖北中医药大学图书馆官网文献传递获取。

2 检索策略

2.1 检索词

变应性/过敏性鼻炎（allergic rhinitis;rhinitis,allergic）；三伏贴/三伏灸（dog days plaster）；穴位贴敷/敷贴（acupoint application）。

2.2 检索式

中国知网（1998-2018）、万方医学网（1998-2018）、维普（1998-2018）和CBMdisc（1998-2018）中检索主题词、题名或关键词为三伏贴/穴位贴敷/三伏天穴位贴敷AND变应性鼻痒/过敏性鼻炎/鼻鼽；Cochrane library（1998-2018）和PubMed（1980-2018）以allergic rhinitis/rhinitis,allergic AND dog days plaster/acupoint application进行检索。

3 文献纳入标准

①试验采用随机对照设计方案，无论是否采用盲法；②研究对象：性别、病例来源、病程不限，年龄≥16岁，具有基线可比性；③有明确的过敏性鼻炎的诊断标准和疗效评定标准；④干预措施：治疗组以三伏贴治疗为主（贴敷药物选穴、贴敷时间、是否发泡不限），可配合其他治疗；对照组采用安慰贴或其他有效的针对性治疗手段；⑤研究分组为两组（实验组和对照组），样本量＞20例。

4 文献排除标准

①重复的文献；②第一诊断非变应性鼻炎，或合并有其他肺系疾病；③研究干预措施为综合疗法，或三伏贴为非主要的干预措施；④文献类型为综述、Meta分析、动物研究、专家意见、学位论文等；⑤研究设计无对照组或多个对照组。

5 疗效评价指标

将纳入文献的治疗结果的总有效率和不良反应发生率作为疗效评价指标。总有效率为治愈率、显效率、有效率之和。

6 文献筛选及资料提取

将检索到的所有文献，由2名研究者独立阅读文题和摘要，初步剔除明显不符合要求的文献后，通过阅读全文，按照文献纳入和排除标准对文献进行进一步的筛选，对有分歧的文献通过沟通或请第三位研究者讨论决定，具体筛选过程见图1。纳入的文献由2名研究者独立提取资料，2人核对，有分歧时讨论决定。资料提取的内容包括第一作者姓名、发表年份、随机方法、干预措施、样本例数、是否采用盲法、脱落情况、疗程、结局指标。

7 文献偏倚评价

采用Cochrane手册-5.1.0推荐的质量评价标准从7个方面对纳入的研究进行偏倚评价，每个条目给出偏倚风险评价结果，并赋予每个条目2～0分的分值（见表1），用分值来评价文献的偏倚程度，设定总分10～14分判断为发生偏倚的可能性小，总分7～9分为发生偏倚的可能性为中度，总分≤6分为发生偏倚的可能性高。

表1 Cochrane偏倚风险评价

8 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行统计阐述和Meta分析。①计数资料采用比值比（OR）以及95%置信区间（95%CI）表示，计量资料采用均数差（MD）以及95%置信区间（95%CI）表示。②根据纳入研究的异质性检验结果选择固定或随机效应模型。当P≤0.1、I2≥50%时，选择随机效应模型进行分析；当P＞0.1、I2＜50%时，选择固定效应模型进行分析。③对纳入的文献进行异质性分析，根据异质性分析结果进行亚组分析。当I2≤25%时，认为纳入的研究结果之间存在低度异质性；当I2＞25%、I2≤50%时，认为纳入的研究结果之间存在中度异质性；当I2＞50%时，认为纳入的研究结果之间存在高度异质性。结果存在低度异质性时选择固定效应模型进行分析，结果存在中度、高度异质性时选择随机效应模型进行分析。

结果

1 文献筛选过程和结果

根据预先拟定的检索策略，在各个数据库初步检索到的文献共计1540篇，分别为：万方数据库462篇，中国知网407篇，维普数据库229篇，中国生物医学数据库（CBM）428篇，Pubmed 7篇，Cochrane Library 7篇。排除重复文献1004篇，按照纳入、排除标准筛除不符合要求的文献529篇，最终纳入7篇文献进行Meta分析，文献筛选流程及结果，见图1。

2 纳入文献的一般情况

纳入的7篇文献均为中文文献，文献的一般情况如表2所示，实验组干预措施为三伏贴治疗，对照组干预措施分别为鼻喷剂[5]、安慰贴[6]、针刺[7，10]、口服抗组胺药[8]、平常贴[9]、口服中成药[11]。其中，有5篇文献[6，7，9，10，11]对研究对象进行了随访，并对三伏贴治疗AR的远期疗效进行了评估。张红丽等[6]的研究中有7名病例脱落，三伏贴组有5名病例随访期电话失访，安慰剂贴组2名病例脱落，未说明原因。杨莹珠等[9]的研究中有5名患者因不能配合治疗等原因而脱落，三伏贴组2名，平常贴组3名。

Cochrane效（%）疗落脱分评C T数例8 72 90无9 44.4 68.9 7（5/2）6 93.1 72.4无9 94.28 82.32无10 89.29 96.3 5（2/3）9 80 96.7无6 77.69 73.08无法盲无清楚不无无有无无访随无、年半年一、月一年一无年半年半、月一年一程疗贴各伏、末伏、中伏头次一1天第的伏、末、中头贴伏，每敷贴行进始开3d前的伏,每3次敷满敷贴续,连敷贴续连程疗1个为伏三后前伏、末伏、中伏初1次敷贴各内2d之/d，14d为1次中天伏程疗1个、伏、中伏、头强加伏头一贴各强加伏、末伏末为，5次1次，10d贴次程疗1个贴各伏、末伏、中伏初疗1个为，3次1次敷程第的伏、末伏、中伏初，每敷贴行进始开1天贴续连，1-3次贴伏程疗1个为3伏满敷况情般一的献文入2纳表穴取敷贴制配敷贴数总本样施措预干T/C C T、俞、肾肓、膏俞、肺椎大，研等辛、细遂、甘子芥白100②①添型证同不，穴等中膻状糊成调末（50/50）、风杼、大腧、膈喘定加位穴等腧、脾门(双俞、肺椎大取选穴主、索胡、延辛、细子芥白生249③①(双俞)、肾侧(双俞)、脾侧2:，按后末细研别分遂甘（166/83）,加者虚气肺属证)，辨侧，用合混行进例2:1:1比,加者虚气;脾突、天中膻的稠干较成汁姜70%生膏,加者虚气;肾里三足状膏泉、涌门、命肓肓、膏俞、肺门、风椎大子芥、白枝、桂遂、甘蝥斑116④①、丰关、外俞、肾俞、脾俞，姜末细成研共量等药等（58/58）隆状糊成调汁风侧、双俞肺侧、双椎大、生桂、肉椒(辣膏灸温代69⑤⑤＋①门)油桂、肉姜（35/34）、俞、肾俞、肺门、风椎大、甘辛、细索胡、延子芥白60⑥①穴椎大（除室志、肓膏2∶2∶按，末细成研遂（30/30)侧）双取位穴余，其外调汁姜用，合混1例1∶状糊成、俞、脾俞、膈俞、心俞肺、甘辛、细索胡、延子芥白60④+④①俞肾1：l：0、5：0、按片冰和遂（30/30)调汁姜生，加制5：0、1配剂膏成制和俞侧）、脾俞（双、肺椎大、甘辛、细索胡、延子芥白260⑦①侧），辨俞（双侧）、肾（双2:2:1:1比按，末研等遂（130/130）、中膻加虚气：肺穴选证70%为度浓用，匀混例里三足加虚气脾，突天状膏稠干较成调姜生肓膏加虚阳肾侧），（双泉（双、涌门侧）、命（双侧）。药成中服口，⑦贴常平，⑥药胺组抗服口，⑤刺针，④贴剂慰安，③剂喷鼻，②法方机随表份发年者作一第机随2016[5]江王表字数机[6]2017随丽红张机随[7]2011华兴陈签抽2013[8]萍宋表字数机[9]2011随珠莹杨表字数机2017随[10]晨阮表字数机[11]2012随辉铭赵贴伏三：①施措预：干注

3 文献偏倚评价

采用Cochrane协作网提供的质量评价标准对纳入的研究进行偏倚风险评价时，将各个条目赋予2～0的分值，杨莹珠等[9]的研究总分为10分，判定为偏倚风险低，陈兴华等[7]的研究总分为6分，判定为偏倚风险高，其他5项研究总分为7～9分，判定为偏倚风险中度。在随机方法的设计中，有4项研究[6，9，10，11]采用的随机数字表法，1项研究[8]采用抽签法，其他2项研究仅提到随机，具体方法未阐明。杨莹珠等[9]的研究设计对数据统计与量表评定者设盲，操作者、统计者、评定者三分离，其他研究均未提到盲法。分析其原因可能为三伏贴和其他干预措施在外观和干预方式上差异明显，临床研究过程中盲法难以落实。采用RevMan5.3软件对所有纳入研究的偏倚风险进行了分析，见图2。

4 Meta分析结果

4.1 总有效率

纳入的7项研究均采用总有效率进行疗效评价指标，如图3所示，异质性检验结果（Chi2＝23.35，P＝0.0007，I2＝74%），符合当P≤0.1、I2≥50%时，选择随机效应模型进行分析，合并比值比（OR）＝1.54（95%CI：0.69～3.43），Overall Effect:Z=1.06（P=0.29），两组近期总有效率比较差异无统计学意义。分析其原因，考虑到在录入总有效率时，各研究总有效率统计时间有差异，所有纳入文章均选择了治疗结束后最近的一次统计结果。总有效率统计时间差异如下：治疗后即刻评价[5，6，8，9]，治疗后一个月评价[7，11]，治疗后半年[10]。其中，有两项研究[7，11]均以治疗后一月和一年（后面简称：一月、一年）为时间节点进行随访，两项研究均显示两组一年总有效率比较实验组优于对照组，但赵铭辉等[11]的研究显示实验组与对照组一月总有效率比较无统计差异，陈兴华等[7]的研究显示对照组一月总有效率优于实验组，故将以时间为节点的两组总有效率进行亚组分析。

4.2 随访时间为亚组的Meta分析

纳入的研究中随访时间分为一月[7，11]、半年[6，9，10]一年[6，7，11]，将实验组和对照组随访后总有效率录入软件进行亚组分析。如图4所示，各亚组I2均大于50%，选择随机效应模型进行分析。随访一月亚组合并后（OR）＝0.48（95%CI：0.10～2.31），Overall Effect:Z=0.92（P=0.36），提示治疗后一月三伏贴组和对照组总有效率差异无统计学意义。随访半年亚组合并后（OR）＝8.01（95%CI：0.18～363.34），Overall Effect:Z=1.07（P=0.29），提示治疗后半年三伏贴组和对照组总有效率差异无统计学意义。随访一年亚组合并比值比（OR）＝13.75（95%CI：1.24～152.10），Overall Effect:Z=2.14（P=0.03），提示治疗后一年三伏贴组治疗AR总有效率优于对照组。

4.3 不良反应发生率Meta分析

纳入的研究中有3项研究[5，6，11]对治疗后的不良反应进行了描述，数据合并后结果显示见图5。异质性检验结果（Chi2＝11.57，P＝0.003，I2＝83%），符合当P≤0.1、I2≥50%时，纳入的研究间异质性较高，选择随机效应模型进行分析，合并比值比（OR）＝0.88（95%CI：0.12～6.62），Overall Effect:Z=0.12（P=0.90），三伏贴组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义，提示对比鼻喷剂和口服中成药，三伏贴治疗AR并不会增加不良反应发生率。王江[5]的研究中对照组干预措施为丙酸倍氯米松鼻喷剂，发生了鼻出血、鼻腔干燥、鼻中隔穿孔、耐药等不良反应，与相关研究[12]结果一致。张红丽等[6]的研究中对照组干预措施为安慰剂贴，考虑到安慰剂贴的配方组成为荞麦粉和可乐，认为该项研究中两组不良反应发生率的对比意义不大。赵铭辉等[11]的研究中对照组干预措施为口服中成药，三伏贴组皮肤并发水疱发生率7%，对照组消化系统不良反应发生率7%。三伏贴治疗不良反应多为皮肤红疹、疼痛、瘙痒、起泡等[13]，可能与药物的发泡作用、贴敷时间过久、抓挠皮肤、近期饮食及个体差异等因素相关，通过分析具体原因后，适当缩短贴敷时间、饮食干预及皮肤护理，可降低三伏贴治疗AR不良反应的发生率。

讨论

近年来，AR的发病率出现上升趋势，全球AR患者保守预计约5亿以上[14]，占世界人口的10%~20%[15]。AR患者的鼻部和全身症状严重影响患者的睡眠质量、记忆力等，从而造成患者工作、生活等方面的压力与不便。AR还可伴发结膜炎、分泌性中耳炎、鼻窦炎和鼻息肉等，严重影响患者身心健康[16]。

中医学认为AR的发病与肺脾肾三个脏器，阳气不足有关[17]，三伏贴选择在阳气最为旺盛的时节进行，此时肌肤腠理开泄，选取穴位敷贴药物最能由皮肤渗入穴位，达病变部位，达到治疗疾病的目的。有研究表明，针对肺系疾病疗效伏九贴＞三伏贴＞三九贴＞平常贴[18]，范军等[19]予治疗组120例AR患者伏九贴治疗3个疗程（一年三伏贴、三九贴共6次为一个疗程）和对照组115例AR患者三伏贴治疗3个疗程（一年三伏贴3次为一个疗程），两组总有效率差异有统计学意义，伏九贴组总有效率高于三伏贴组。在该Meta分析中，杨莹珠等[9]的研究中实验组和对照组分别采用三伏贴和平常贴治疗，两组总有效率和患者生活质量表评分比较差异均无统计学意义，究其原因最有可能是广州地域特征所致整个夏季温湿度都较高，而平常贴选取距伏天较近的时段，故对比差异不大。因此，穴位贴敷在治疗AR时，不同时间、季节、地域和是否为伏天对疗效的影响，还需要进一步验证。

三伏贴采用经皮给药方式，药物代谢不经过肝首效应和胃肠道[20]。穴位贴敷中采用的组方常用白芥子、细辛和甘遂，三者均有刺激皮肤，使药效快速经皮渗透的作用[21，22]。在Meta分析纳入的7项研究中有4项研究使用白芥子、甘遂、细辛、延胡索组合配制，该发现与其他研究结果一致[23，24]，其中还包括斑蝥和肉桂，6项研究中采用姜汁调制，分别有1项研究中加入辣椒、冰片作为助渗剂，在配制时药物比例也不相同。因此，大胆设想是否可以区别鼻鼽的不同证型针对性地研究出穴位贴敷标准化药物配方，利于临床推广应用。

该Meta分析显示，三伏贴组治疗AR的总有效率与对照组相比无统计意义，但治疗后一年随访总有效率优于对照组，这一发现与聂坤等[25]研究结果一致，聂坤等采用随机平行对照方法发现，三伏贴组治疗后一月疗效不及针刺组，但一年后疗效优于针刺组。由于纳入研究的随访时间不一致，纳入的研究中一年后随访的仅有3项，因此三伏贴治疗AR的远期疗效需要在以后的研究中再次确认。大量文献表明穴位贴敷主要不良反应为贴敷局部皮肤红疹、瘙痒、发泡等。崔淑华等[26]研究得出穴位贴敷治疗支气管哮喘的疗效随皮肤反应增强而明显提高，但当皮肤反应达到一定程度疗效不再随之增强，中度皮肤反应疗效最佳。由此可见，可以将改善穴位贴敷局部皮肤反应作为下一个研究选题。

小结

综上所述，三伏贴治疗AR安全有效，对比平常贴、针刺和口服中成药在短期疗效上不具有优势，但治疗后随访一年总有效率优于对照组。因此，建议三伏贴治疗AR应适当延长疗程，以达到防治疾病的目的。在文献筛选的过程中发现，与研究相关的多为中文文献，外文文献鲜有，分析其原因可能为国外学者对中医穴位贴敷了解不够。Meta分析共纳入7项研究，研究对象共计492例，纳入的研究不足9个未绘制漏斗图。在对纳入的研究进行偏倚风险评价时，仅有一项研究[9]被评价为偏倚风险低，可能存在发表偏倚，因此分析的准确性会受到一定影响，尚需要更多设计科学严谨、大样本、多中心的临床试验来验证本研究结论。